Informations

D9. Liaison coopérative des protéines à l'ADN - Biologie


Nous venons de passer beaucoup de temps à étudier la liaison coopérative de l'oxygène à l'hémoglobine. Est-il possible d'obtenir une liaison coopérative de ligands sans changements conformationnels ? Dans un livre récent de Ptashne et Gann (Genes and Signals, Cold Spring Harbor Press, 2002), il est soutenu que vous pouvez et par un mécanisme très simple.

Il doit être clair que pour activer la transcription d'un gène, plusieurs protéines de facteur de transcription doivent s'assembler au niveau du promoteur avant que l'ARN polymérase puisse transcrire un gène. Les contacts ADN-protéine et protéine-protéine sont multiples. Pour simplifier cette discussion, considérons le cas de deux protéines, A et B, qui doivent se lier à l'ADN et l'une à l'autre pour que la transcription se produise.

Figure : deux protéines, A et B

La liaison de chaque protéine seule est caractérisée par un Kd, un kon et un koff caractéristiques. Qu'arrive-t-il à kon et koff pour la protéine B, par exemple, lorsque A est déjà lié ? Vous pouvez imaginer que le kon ne change pas beaucoup, mais qu'en est-il du koff après que la protéine interagisse à la fois avec son site d'ADN et avec la protéine A ? Si B se dissociait de son site d'ADN, il serait toujours très proche de ce site en raison de son interaction avec la protéine liée A. Sa concentration effective augmente et vous devriez facilement imaginer qu'il se relierait très rapidement à son site d'ADN. . L'effet net serait que son koff apparent diminuerait, ce qui augmenterait son affinité de liaison apparente et diminuerait son Kd apparent (rappelez-vous que Kd = koff/kon). Par conséquent, la liaison préalable de A conduirait à une liaison coopérative de la protéine B.

  • Animation montrant la liaison coopérative de B au complexe protéine A-ADN.
  • Base de données des récepteurs nucléaires

La liaison des protamines à l'ADN Rôle de la phosphorylation des protamines

La thermodynamique de l'interaction protamine-ADN a été étudiée avec la clupéine Z du hareng marqué à son extrémité amino avec de la fluorescéine. La dépendance à la force ionique, l'influence de la phosphorylation de la protamine, de la conformation de l'ADN natif, en utilisant de l'ADN natif et dénaturé par la chaleur, et de la structure primaire de la protamine, en utilisant deux peptides d'oligoarginine de longueur similaire à celle de la clupéine, ont été soigneusement étudiées. La coopérativité inhabituellement élevée de l'interaction trouvée est strictement corrélée à la conformation native de l'ADN et à la structure primaire de la protamine. La coopérativité s'explique par la réticulation des segments d'ADN entraînant une augmentation de la densité de charge négative. L'importance de la phosphorylation de la protamine réside dans le fait que l'interaction thermodynamiquement gouvernée avec l'ADN et la réticulation favorable de l'ADN sont déplacées vers des forces ioniques physiologiquement raisonnables.

Ceci est un aperçu du contenu de l'abonnement, accessible via votre institution.


Bussemaker

SELEX-seq . Nous avons découvert de nouveaux principes mécanistiques régissant la spécificité de liaison à l'ADN du facteur de multi-transcription complexes. En étroite collaboration avec le laboratoire du Dr Richard Mann au CUMC, nous avons développé SELEX-seq(Slattery et al., Cellule, 2011 et Riley et al., Méthodes Mol. Biol., 2014). SELEX-seq est polyvalent et a rapidement été adopté par d'autres laboratoires.

Spécificité latente des protéines Hox. Dans la même étude (Slattery et al., Cellule, 2011), nous avons appliqué SELEX-seq pour comprendre comment les protéines Hox - qui jouent un rôle crucial dans la formation du plan corporel et sont conservées entre les mouches des fruits et les humains - peuvent avoir des phénotypes mutants radicalement différents même si, en tant que protéines individuelles, elles se lient à l'ADN avec des préférences de séquence très similaires. Nous avons démontré que la présence du cofacteur Extradenticule (Exd) fait se révéler les différences entre les protéines Hox. Ce mécanisme de « spécificité latente » va au-delà de la liaison coopérative standard et pourrait être assez général. Les différences entre les protéines Hox semblent avoir leur origine dans la façon dont elles lisent la « forme » du sillon mineur de l'ADN. Nous explorons cette question en collaboration avec le groupe de Remo Rohs de l'Université de Californie du Sud. En étroite collaboration avec le laboratoire Mann, nous étudions actuellement cela en détail en utilisant SELEX-seq analyse des protéines mutées, nous étendons également notre approche aux complexes homéodomaines ternaires, qui peuvent se lier dans une variété de configurations. La modélisation du comportement de liaison à l'ADN riche et dynamique des complexes multi-facteurs de transcription restera un thème important dans nos recherches au cours des prochaines années.

L'analyse des biais de la DNaseI révèle un nouveau mécanisme de lecture de la méthylation de l'ADN. Dans une étude récente dont le but initial était de caractériser soigneusement les préférences de séquence intrinsèques de l'enzyme d'empreinte largement utilisée DNaseI, nous avons découvert un mécanisme général nouveau et inattendu par lequel la méthylation de l'ADN peut améliorer la liaison par les facteurs de transcription (Lazarovici et al., PNAS, 2013). Plus précisément, il démontre comment la méthylation de la cytosine peut modifier les préférences de séquence des protéines de liaison à l'ADN d'un ordre de grandeur. En analysant des produits de digestion profondément séquencés d'ADN génomique humain purifié, nous avons fait deux découvertes frappantes : (i) le taux de clivage de la DNaseI varie sur une plage de mille fois avec la séquence environnante, et (ii) le clivage près des dinucléotides CpG est 10 à 20 fois plus élevé lorsque la cytosine est méthylée. En combinant des simulations informatiques de la forme de l'ADN réalisées par le groupe de Remo Rohs avec l'analyse statistique de données de séquençage massivement parallèles collectées dans le laboratoire de notre collaborateur le Dr John Stamatoyannopoulos à l'Université de Washington, nous avons pu trouver une explication unifiée de ces phénomènes. . Il s'avère que la méthylation de la cytosine rétrécit le sillon mineur de l'ADN, ce qui à son tour renforce les interactions avec les chaînes latérales d'acides aminés chargées positivement. De tels contacts dans le petit sillon se produisent pour un large éventail de facteurs de transcription, ainsi que pour les nucléosomes. Le nouveau mécanisme structurel mis en avant dans cette étude a donc le potentiel d'approfondir considérablement notre compréhension de la façon dont l'information épigénétique est "lue" par la cellule.

Construire des modèles séquence-affinité d'une précision sans précédent à partir de données d'interaction protéine-ADN in vitro à haut débit . L'un des principaux objectifs à long terme de notre laboratoire reste la construction d'un code de reconnaissance «universelle» des protéines et de l'ADN basé sur les données. Ces dernières années, il y a eu un essor dans le développement et l'application des technologies à haut débit in vitro des procédés pour profiler la spécificité de séquence d'ADN de facteurs de transcription. Ces facteurs appartiennent à de grandes familles de protéines étroitement apparentées qui diffèrent les unes des autres de manière subtile mais importante. Ce n'est qu'en quantifiant d'abord avec précision leur spécificité de liaison à l'ADN que nous pouvons espérer comprendre et prédire leurs fonctions spécifiques dans la cellule grâce à l'intégration avec in vivo mesures de la liaison du TF à l'échelle du génome (ChIP-seq) et de l'expression des gènes (ARN-seq). La technologie populaire de microarrays de liaison aux protéines (PBM) teste l'interaction d'une protéine donnée avec des dizaines de milliers de sondes d'ADN en parallèle. Déduire in vitro Les modèles de liaison à partir des données PBM, qui sont complexes et contiennent divers biais, n'est pas du tout simple. En effet, au moins 26 algorithmes différents ont été développés pour en déduire des « motifs ». Parmi ceux-ci, le CaractéristiqueRÉDUIRE outil que notre laboratoire a développé (Riley et al., eLife, 2015) a émergé comme le plus performant dans une étude comparative de référence impartiale à laquelle nous avons participé (Weirauch et al., Nature Biotech., 2013). Il s'appuie sur les principes de modélisation biophysique de MatrixREDUCE (Foie et al., PNAS, 2005 Bioinformatique 2006), mais est plus sophistiqué et utilise des techniques d'inférence robustes qui nous permettent de capturer avec précision les dépendances entre les nucléotides malgré les limitations et les biais des données.

Découverte du PQM-1 comme régulateur clé du vieillissement et de la longévité. Le vieillissement est fondamental pour le cycle de vie humain et intimement lié à la maladie. Comprendre les déterminants génétiques et moléculaires de la longévité animale ouvrira de nouvelles voies pour ralentir les effets négatifs du vieillissement. Utiliser le nématode C. elegans en tant qu'organisme modèle, et en appliquant une combinaison de méthodes informatiques et expérimentales, nous avons découvert (Tepper et al., Cellule, 2013) que le facteur de transcription PQM-1, peu étudié, est un régulateur clé du développement et de la longévité, et le facteur recherché depuis longtemps qui se lie à l'élément associé au DAF-16 (DAE). Il s'avère que PQM-1 complète à bien des égards le facteur de transcription vieillissant bien connu DAF-16/FOXO. Les deux agissent comme des activateurs de la transcription, mais ils contrôlent des ensembles distincts de gènes cibles (réponse au stress vs croissance). Que DAF-16 ou PQM-1 soit nucléaire ou cytoplasmique dépend de l'état de la voie de signalisation insuline/IGF-1, mais de manière opposée. Cela fait qu'un seul des facteurs est actif en tant que régulateur à un moment donné, en fonction des conditions (par exemple, faible teneur en nutriments) et du contexte génétique (par exemple, perte de daf-2 ou daf-18/PTEN). En même temps, comme nous l'avons montré, les deux facteurs interagissent de façon essentielle : la perte de pqm-1 affecte la localisation subcellulaire de DAF-16, et vice versa. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces processus importants restent cependant obscurs. Ce travail est effectué en étroite collaboration avec le Dr Coleen Murphy de l'Université de Princeton.

Cartographie des mécanismes de tumorigenèse par mutagenèse insertionnelle. Ayant réussi à mettre au point une méthodologie innovante pour cartographier les loci agissant en trans qui modulent l'activité du facteur de transcription chez la levure (Lee et al., Mol. Syst. Biol., 2010), nous l'avons récemment adapté à l'analyse des données de tumorigenèse chez la souris. Chaque tumeur individuelle abrite une combinaison unique de lésions génétiques, qui, ensemble, sont responsables du comportement aberrant de ses cellules. Des virus cancérigènes ont été utilisés chez la souris pour échantillonner systématiquement cette diversité génétique. Les changements correspondants dans l'expression globale des gènes peuvent être surveillés à l'aide d'une technologie à haut débit. Nous avons développé une méthode - l'analyse de signature d'expression de locus ("LESA") - qui intègre des informations au niveau génétique et moléculaire pour construire une signature à l'échelle du génome qui capture l'effet d'une lésion génétique individuelle sur le réseau de régulation génique de la cellule. Nous avons démontré comment ces signatures peuvent être exploitées pour mieux comprendre les voies régulatrices perturbées par chaque lésion et proposer des médicaments qui peuvent contrecarrer son effet (Lee et al., PNAS, 2014).

Dépendance au contexte de la chromatine des interactions régulatrices. En collaboration avec le Dr Bas van Steensel de l'Institut néerlandais du cancer, nous avons étudié l'influence du contexte de la chromatine sur la liaison du facteur de transcription dans Drosophile. Nous avons découvert que la plupart des gènes de mouches sont organisés en domaines de chromatine multigéniques liés par des combinaisons spécifiques de protéines. Ces domaines sont fonctionnellement cohérents et la sélection évolutive agit contre les réarrangements chromosomiques qui les brisent. Ces découvertes ont de larges implications mécanistiques pour la régulation des gènes et l'évolution du génome (De Wit et al., PLoS Genet., 2009). Dans une étude connexe, nous avons analysé la dépendance de la fonction du facteur de transcription sur le contexte local de la chromatine, sur la base d'une classification du génome de la drosophile en cinq « couleurs » principales (Filion et al., Cellule, 2010).

Deux réalisations clés récentes sont à l'origine d'une grande partie de notre programme de recherche actuel. Premièrement, nous avons découvert un nouveau mécanisme structurel par lequel la méthylation de la cytosine améliore l'interaction protéine-ADN en rétrécissant le sillon mineur de l'ADN (Lazarovici, 2013). Nous avons également découvert que le facteur de transcription inconnu PQM-1 est un antagoniste crucial de la voie régulatrice DAF-16/FOXO largement étudiée qui sous-tend la variation génétique de la durée de vie des organismes (Tepper, 2013).

  • A. Lazarovici, R. Sandstrom, P.J. Sabo, A. Shafer, A.C. Dantas Machado, Remo Rohs , J. Stamatoyannopoulos † , et H.J. Bussemaker . (2013) Sondage de la forme de l'ADN et de l'état de méthylation à l'échelle du génome avec la DNase I. Proc. Nat. Acad. Sci. ETATS-UNIS. 110(16):6376-81. PMCID : PMC3631675
  • A.C. Dantas Machado, T. Zhou, S. Rao, P. Goel, C. Rastogi, A. Lazarovici, H.J. Bussemaker † , R. Rohs † (2014) Évolution des connaissances sur la façon dont la méthylation de la cytosine affecte la liaison protéine-ADN. Bref. Fonction. Génomique pii:elu040. PMCID : en cours
  • R.G. Tepper*, J. Ashraf*, R. Kaletsky, G. Kleemann, C. T. Murphy , H.J. Bussemaker . (2013) PQM-1 complète DAF-16 en tant que régulateur transcriptionnel clé du développement et de la longévité médiés par DAF-2. Cellule, 154(3):676-90. PMCID : PMC3763726

Notre stratégie influente pour découvrir les motifs cis-régulateurs (Bussemaker, 2001) a récemment abouti à notre conception du CaractéristiqueRÉDUIRE algorithme pour la construction de modèles précis de spécificité d'interaction protéine-ADN à partir de données de microréseaux de liaison aux protéines (PBM) (Riley et al., 2015), qui est apparu comme l'algorithme le plus performant dans une récente étude de référence (Weirauch, 2013). Nous avons également co-développé la méthode SELEX-seq, et l'avons appliquée pour comprendre la liaison coopérative à l'ADN par des complexes de protéines Hox et leurs cofacteurs, en étroite collaboration avec les groupes de Richard Mann (Columbia) et Remo Rohs (USC).

  • H.J. Bussemaker, H. Li et E.D. Siggia (2001). Détection d'éléments régulateurs utilisant la corrélation avec l'expression. Genêt nature. 27, 167-171. PMCID : non attribué
  • M.T. Weirauch, A. Côté, R. Norel, M. Annala, Y. Zhao, T.R. Riley, J. Saez Rodriguez, T. Cokelaer, A. Vedenko, S. Talukder, consortium DREAM5, H.J. Bussemaker, Q.D. Morris, M.L. Bulyk, G. Stolovitzky, T.R. Hugues. (2013) Évaluation des méthodes de modélisation de la spécificité de la séquence des facteurs de transcription. Nat. Biotechnologie.31(2):126-34. PMCID : PMC3687085
  • T.R. Riley, A. Lazarovici, R.S. Mann, et H.J. Bussemaker. (2015) Construction de modèles précis de séquence à affinité à partir de données de liaison in vitro à haut débit à l'aide de FeatureREDUCE. eLife pii : e06397 .
  • M. Slattery, T.R. Riley, P. Liu, N. Abe, P. Gomez-Alcala, R. Rohs*, B. Honig*, H.J. Bussemaker*, R.S. Mann*. (2011) La liaison au cofacteur évoque des différences latentes dans la spécificité de liaison à l'ADN entre les protéines Hox. Cellule 147(6):1270-82. PMCID : PMC3319069

Nos travaux intégrant des données à différents niveaux (séquence, liaison aux facteurs de transcription, expression de l'ARNm, variation génétique) ont conduit à des stratégies pionnières pour estimer l'activité au niveau protéique des facteurs de transcription, en distinguant les liaisons fonctionnelles et non fonctionnelles aux facteurs de transcription (Gao, 2004) , en analysant la régulation post-transcriptionnelle dynamique de la stabilité de l'ARNm (Foat, 2005) et en utilisant des informations préalables sur les réseaux de régulation pour découvrir et caractériser les loci génétiques trans-agissant (Lee, 2010 Lee, 2014).

  • F. Gao, C.-B. Foat, et H.J. Bussemaker (2004). Définir des réseaux transcriptionnels grâce à la modélisation intégrative de l'expression de l'ARNm et des données de liaison aux facteurs de transcription. BMC Bioinformatique 5, 31. PMCID : PMC407845
  • AVANT JC. Foat, S.S. Houshmandi, W.M. Olivas, H.J. Bussemaker (2005). Profilage de la régulation à l'échelle du génome, spécifique à une condition, de la stabilité de l'ARNm chez la levure. Proc. Natl. Acad. Sci.ETATS-UNIS. 102(49):17675-17680. PMCID PMC1295595
  • E. Lee et H.J. Bussemaker. (2010) Identification des déterminants génétiques de l'activité des facteurs de transcription. Mol. Syst. Biol. 6:412. PMCID : PMC2964119
  • E. Lee, J. de Ridder, J. Kool, L. Wessels et H.J. Bussemaker (2014) Identification des mécanismes régulateurs sous-jacents à la tumorigenèse chez la souris. Proc. Nat. Acad. Sci. ETATS-UNIS.111(15):5747-52. PMCID : PMC3992641

Enfin, nous avons contribué à une meilleure compréhension de l'organisation de la chromatine et de l'influence du contexte local de la chromatine sur la fonction des facteurs de transcription, dans le cadre d'une collaboration de longue date et continue avec le groupe de Bas van Steensel au Netherlands Cancer Institute.


Utilisation de tests de compétition pour modéliser quantitativement la liaison coopérative par des facteurs de transcription et d'autres ligands

Fond: Les affinités des protéines de liaison à l'ADN pour les sites cibles peuvent être utilisées pour modéliser la régulation de l'expression génique. Ces protéines peuvent se lier à l'ADN de manière coopérative, impactant fortement leur affinité et leur spécificité. Cependant, les méthodes actuelles de mesure de la coopérativité ne fournissent pas les moyens de prédire avec précision le comportement de liaison sur une large gamme de concentrations.

Méthodes : Nous utilisons des méthodes informatiques et mathématiques standard et développons de nouvelles méthodes décrites dans Résultats.

Résultats: Nous explorons certaines complexités de la liaison coopérative et développons une méthode améliorée pour relier les mesures in vitro à la fonction in vivo, basée sur la formation de complexes ternaires. Nous dérivons des expressions pour les équilibres entre les divers complexes et explorons les limites des expériences de liaison qui modélisent le système à l'aide d'un seul paramètre. Nous décrivons comment utiliser la liaison à un seul ligand et la formation de complexes ternaires en tandem pour déterminer les paramètres qui ont une pertinence thermodynamique. Nous développons une méthode améliorée pour trouver simultanément les constantes et les concentrations de dissociation d'un seul ligand. Nous montrons comment le facteur de coopérativité peut être trouvé lorsqu'une seule des constantes de dissociation d'un seul ligand peut être mesurée.

Conclusion : Les méthodes que nous développons constituent une approche optimisée pour modéliser avec précision la liaison coopérative.

Signification générale : Les expressions et les méthodes que nous développons pour modéliser et analyser la liaison à l'ADN et la coopérativité sont applicables à la plupart des cas où plusieurs ligands se lient à des sites distincts sur un substrat commun. Les paramètres déterminés à l'aide de ces méthodes peuvent être introduits dans des modèles de coopérativité d'ordre supérieur pour augmenter leur pouvoir prédictif.

Mots clés: Compétition EMSA Cooperative DNA binding Curve fit Engrailed Extradenticle-Homothorax Recherche de constantes de dissociation Graphiques de Hill Modélisation des interactions ligand-substrat Quantification de la coopérativité.


Liaison coopérative de la protéine régulatrice sensible à la leucine (Lrp) à l'ADN

La protéine régulatrice sensible à la leucine (Lrp) d'Escherichia coli active l'expression d'un certain nombre d'opérons et réprime l'expression d'autres. Pour certains membres du régulon Lrp, la leucine exogène atténue l'effet de Lrp, pour certains, elle potentialise l'effet de Lrp, et pour d'autres, elle n'a aucun effet sur l'action de Lrp. Pour l'opéron ilvIH que nous étudions, Lrp active l'expression in vivo et médie la répression de l'opéron par la leucine exogène. Nous avons étudié Lrp-1, une variante insensible à la leucine, pour étudier les mécanismes par lesquels la leucine modifie l'action de Lrp en tant qu'activateur de l'expression d'ilvIH. Le changement Asp114Glu n'a pas eu beaucoup d'effet sur la quantité de Lrp-1 total dans les cellules mais a diminué de deux à trois fois la quantité de Lrp-1 libre. Les monomères Lrp s'associent pour former des octamères et des hexadécamères (la forme hexadécamère prédomine aux concentrations micromolaires Kd=5,27x10(-8) M), et la leucine favorise la dissociation de l'hexadécamer Lrp en un octamère lié à la leucine. En revanche, Lrp-1 existe principalement sous forme d'octamère en solution (constante de dissociation d'équilibre 6,5x10(-5) M) et la leucine a eu peu d'effet sur l'équilibre. Ainsi, la forme hexadécamérique que Lrp prend en l'absence d'ADN n'est pas requise pour l'activation de l'opéron ilvIH. La leucine et la mutation lrp-1 ont toutes deux réduit l'affinité apparente de la liaison de Lrp à l'ADN ilvIH (contient deux groupes de sites de liaison séparés par 136 pb), mais elles ont des effets différents sur l'affinité de liaison intrinsèque et la coopérativité de liaison. Alors que la leucine réduisait les affinités de liaison intrinsèque et les interactions des Lrps liées aux régions en amont et en aval de l'ADN ilvIH, elle a augmenté les interactions dimère-dimères coopératives des Lrps liées à deux sites adjacents. En revanche, la mutation lrp-1 n'a pas eu beaucoup d'effet sur les affinités de liaison intrinsèques, mais elle a diminué les interactions dimères-dimères adjacentes coopératives et augmenté les interactions des Lrps liés aux régions en amont et en aval de l'ADN ilvIH. Notre analyse est cohérente avec l'idée que la leucine améliore les interactions dimères-dimères qui contribuent à la formation d'octamères, réduisant simultanément les interactions dimères-dimères qui contribuent aux interactions à plus longue distance des Lrps nécessaires à l'activation du promoteur ilvIH.


Liaison coopérative à l'ADN de la protéine activatrice de catabolite d'Escherichia coli

Les vues d'articles correspondent à la somme conforme à COUNTER des téléchargements d'articles en texte intégral depuis novembre 2008 (à la fois PDF et HTML) dans toutes les institutions et tous les individus. Ces mesures sont régulièrement mises à jour pour refléter l'utilisation au cours des derniers jours.

Les citations sont le nombre d'autres articles citant cet article, calculé par Crossref et mis à jour quotidiennement. Trouvez plus d'informations sur le nombre de citations de Crossref.

L'Altmetric Attention Score est une mesure quantitative de l'attention qu'un article de recherche a reçu en ligne. Cliquer sur l'icône en forme de beignet chargera une page sur altmetric.com avec des détails supplémentaires sur le score et la présence sur les réseaux sociaux pour l'article donné. Trouvez plus d'informations sur le score d'attention Altmetric et comment le score est calculé.

Noter: Au lieu d'un résumé, il s'agit de la première page de l'article.


INTRODUCTION

Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont une classe clé de régulateurs de la chromatine qui répriment l'expression des gènes via des modifications épigénétiques (1–4). Un élément crucial des protéines PcG est le Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), une méthyltransférase pour la mono-, di- et tri-méthylation du résidu lysine 27 de l'histone H3 (H3K27me1/2/3) (3, 5–7) . Le complexe central de PRC2 se compose de quatre sous-unités : suppresseur de zeste 12 (SUZ12), activateur d'homologues de zeste 1/2 (EZH1/2), développement de l'ectoderme embryonnaire (EED) et protéine de liaison au rétinoblastome 4 (RBBP4) (Figure 1 UNE). Des études biochimiques ont fourni un aperçu de la fonction de ces sous-unités (8-12). En particulier, EZH2, EED et la partie C-terminale de SUZ12 sont responsables de la liaison à la chromatine et de la propagation des marques de méthylation à travers les nucléosomes (13-20). D'autres sous-unités se sont avérées maintenir l'intégrité du complexe et impliquées dans la liaison aux longs ARN non codants (19, 21, 22). La caractérisation structurelle de l'ensemble du complexe et de son interaction avec la chromatine pourrait fournir des informations supplémentaires sur la coopération entre les sous-unités pour établir et maintenir les modifications des histones.

Illustration des trois conformations construites pour le complexe central PRC2 via la modélisation par homologie. (UNE) Diagramme schématique mettant en évidence les domaines ordonnés (boîte) et désordonnés (ligne) dans chaque sous-unité. (B–) correspond à la conformation qui adopte un domaine C2 libre (B), un domaine C2 lié (C) et une structure dimère (), respectivement. Le schéma de coloration est le même que dans la partie A. Les régions désordonnées ne sont pas représentées par souci de clarté visuelle.

Illustration des trois conformations construites pour le complexe central PRC2 via la modélisation par homologie. (UNE) Diagramme schématique mettant en évidence les domaines ordonnés (boîte) et désordonnés (ligne) dans chaque sous-unité. (B–) correspond à la conformation qui adopte un domaine C2 libre (B), un domaine C2 lié (C) et une structure dimère (), respectivement. Le schéma de coloration est le même que dans la partie A. Les régions désordonnées ne sont pas représentées par souci de clarté visuelle.

Des progrès significatifs ont été réalisés dans la détermination des structures PRC2 à haute résolution en utilisant la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) (19, 20, 23-25) et la cristallographie aux rayons X (14-17, 26-30). Ces études ont grandement amélioré notre compréhension de l’organisation du complexe. Ils ont également révélé la plasticité structurelle de PRC2 en réponse à la liaison de protéines accessoires. En particulier, la présence ou non d'AEBP2 peut altérer considérablement la conformation de la sous-unité SUZ12 (30). Les protéines accessoires semblent également réguler la stoechiométrie des protéines, et PHF19 s'est avéré stabiliser une conformation dimère avec une interface protéine-protéine impliquant les sous-unités SUZ12 et RBBP4 (30, 31).

L'impact de diverses conformations sur la capacité de PRC2 à se lier à la chromatine et à induire des changements dans l'organisation de la chromatine est moins clair. Une récente étude cryo-EM a capturé PRC2 avec un di-nucléosome, résolvant une structure dans laquelle le complexe protéique entre en contact simultanément avec deux nucléosomes (20). Nous avons en outre démontré que de tels contacts pouvaient s'étendre au-delà des voisins les plus proches, en utilisant une combinaison de spectroscopie de force moléculaire unique et de modélisation informatique (32). Surtout, nous avons constaté que les interactions de la chromatine PRC2 sont considérablement affaiblies avec la présence d'AEBP2, soutenant le rôle des protéines accessoires et de la conformation de PRC2 sur la liaison de la chromatine. Les contacts à longue distance non voisins entre PRC2 et les nucléosomes ont des implications importantes. Ils suggèrent que plusieurs PRC2 peuvent agir comme agents de réticulation pour compacter et condenser la chromatine. Notamment, PRC2 s'est en effet avéré se lier de manière coopérative avec des réseaux de nucléosomes (10). Des expériences récentes de microscopie à force atomique (AFM) (33) ont fourni des observations directes de la courbure et du bouclage induits par PRC2 d'ADN d'une kilobase de long. Une étude plus systématique sur les interactions PRC2-ADN pourrait aider à découvrir des détails moléculaires sur l'impact collectif de plusieurs PRC2 sur la conformation de l'ADN.

Dans ce travail, nous avons caractérisé différents états conformationnels du complexe central PRC2 et son interaction avec l'ADN. Nous avons construit trois structures PRC2 qui diffèrent par leurs états oligomères et la conformation du domaine C2 de la sous-unité SUZ12. Des simulations explicites de dynamique moléculaire de tous les atomes de solvant soutiennent la stabilité des structures modélisées. Des simulations à gros grains ont en outre révélé que PRC2 se lie à l'ADN via la sous-unité EZH2, ce qui induit une courbure de l'ADN en raison de la courbure intrinsèque de la surface de la protéine. La structure PRC2 avec un C2 lié, une conformation qui est souvent observée en présence d'AEBP2, plie l'ADN moins significativement que celle avec un C2 libre. Les interactions d'ADN dépendantes de la conformation deviennent plus évidentes en présence de deux PRC2, et les complexes avec une conformation C2 libre sont très coopératifs pour boucler la molécule d'ADN. La coopérativité entre les complexes PRC2 ne nécessite pas d'interactions directes protéine-protéine mais résulte d'une allostère à travers l'ADN. Ces simulations suggèrent un affaiblissement de la liaison et de la flexion de l'ADN lors de l'association AEBP2, une observation qui est étayée par des expériences de spectroscopie de force à molécule unique. Notre étude indique que les protéines accessoires PRC2 peuvent moduler l'affinité de liaison à l'ADN du complexe central pour le déplacer vers des régions spécifiques de la chromatine pour une modification ciblée des histones.


Bienvenue!

C'est l'un des plus de 2400 cours sur OCW. Explorez les matériaux de ce cours dans les pages liées le long de la gauche.

MIT OpenCourseWare est une publication gratuite et ouverte de matériel provenant de milliers de cours du MIT, couvrant l'ensemble du programme du MIT.

Aucune inscription ni inscription. Parcourez et utilisez librement les documents OCW à votre rythme. Il n'y a pas d'inscription, ni de date de début ou de fin.

La connaissance est votre récompense. Utilisez OCW pour guider votre propre apprentissage tout au long de la vie ou pour enseigner aux autres. Nous n'offrons pas de crédit ou de certification pour l'utilisation d'OCW.

Fait pour le partage. Téléchargez des fichiers pour plus tard. Envoyez à vos amis et collègues. Modifier, remixer et réutiliser (n'oubliez pas de citer OCW comme source.)


Coopérativité

Coopérativité est un phénomène en biologie affiché par des enzymes ou des récepteurs qui ont de multiples sites de liaison. C'est ce qu'on appelle la liaison coopérative. Nous voyons également la coopérativité dans les molécules à grande chaîne constituées de nombreuses sous-unités identiques (ou presque identiques) (telles que l'ADN, les protéines et les phospholipides), lorsque ces molécules subissent des transitions de phase telles que la fusion, le dépliement ou le déroulement. C'est ce qu'on appelle la coopérativité des sous-unités.

Reliure coopérative

Connaissances supplémentaires recommandées

Guide des compétences essentielles en laboratoire

Guide de manipulation correcte du poids de test : 12 conseils pratiques

8 étapes pour un équilibre propre - et 5 solutions pour le garder propre

Lorsque le substrat se lie au site actif d'une sous-unité enzymatique, le reste des sous-unités est stimulé et devient actif. Les ligands peuvent avoir une non-coopérativité, une coopérativité positive ou une coopérativité négative.

Un exemple de coopérativité positive est la liaison de l'oxygène à l'hémoglobine. Une molécule d'oxygène peut se lier au fer 2+ dans le cycle porphyrine d'une molécule d'hème dans chacune des quatre chaînes d'une molécule d'hémoglobine. La désoxyhémoglobine a une affinité relativement faible pour l'oxygène, mais lorsqu'une molécule se lie à un seul hème, l'affinité pour l'oxygène augmente, permettant à la deuxième molécule de se lier plus facilement, et aux troisième et quatrième encore plus facilement que cela. L'affinité pour l'oxygène de la 3-oxy-hémoglobine est

300 fois supérieure à celle de la désoxy-hémoglobine. Ce comportement conduit la courbe d'affinité de l'hémoglobine à être sigmoïde, plutôt qu'hyperbolique comme avec la myoglobine monomère. Par le même processus, la capacité de l'hémoglobine à perdre de l'oxygène augmente à mesure que moins de molécules d'oxygène sont liées.

Une coopérativité négative signifie que le contraire sera vrai que lorsque les ligands se lient à la protéine, l'affinité de la protéine pour le ligand diminuera. Un exemple de ceci se produit est la relation entre le glycéraldéhyde-3-phosphate et l'enzyme glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase.

La coopérativité homotrope fait référence au fait que la molécule provoquant la coopérativité est celle qui en sera affectée. La coopérativité hétérotrophe est l'endroit où une troisième substance provoque le changement d'affinité.

Coopérativité des sous-unités

La coopérativité n'est pas seulement un phénomène de liaison de ligand, mais s'applique également à chaque fois que les interactions énergétiques rendent plus facile ou plus difficile la réalisation de quelque chose impliquant plusieurs unités par rapport à des unités uniques. (C'est-à-dire plus facile ou plus difficile par rapport à ce à quoi on pourrait s'attendre en ne tenant compte que de l'ajout de plusieurs unités). Par exemple, le déroulement de l'ADN implique la coopérativité. Des portions d'ADN doivent se dérouler pour que l'ADN puisse remplir ses fonctions : réplication, transcription et recombinaison. La coopération positive entre les nucléotides d'ADN adjacents permet de dérouler plus facilement tout un groupe de nucléotides adjacents que de dérouler le même nombre de nucléotides répartis le long de la chaîne d'ADN. La taille de l'unité coopérative est le nombre de bases adjacentes qui ont tendance à se dérouler en une seule unité en raison des effets de la coopération positive. Ce type de coopération s'applique également à d'autres types de molécules en chaîne. Par exemple dans le repliement et le dépliement de protéines et d'enzymes. Et dans la « fonte » des chaînes phospholipidiques qui composent les membranes des cellules.

Entropie et coopérativité

Dans tous les types de coopérativité ci-dessus, l'entropie joue un rôle. Par exemple, dans le cas de la liaison de l'oxygène à l'hémoglobine, le premier oxygène a quatre endroits différents où il peut se lier. Cela représente un état d'entropie relativement plus élevée par rapport à la liaison du dernier oxygène qui n'a qu'un seul endroit où il peut se lier. Ainsi, en passant de l'état non lié à l'état lié, le premier oxygène doit surmonter un changement d'entropie plus important que le dernier oxygène. Cette différence d'entropie est la principale raison de la coopérativité positive dans la liaison de l'oxygène à l'hémoglobine.


Les références

Anantharaman, A., Gholamalamdari, O., Khan, A., Yoon, J.H., Jantsch, M.F., Hartner, J.C., et al. (2017a). Les enzymes d'édition d'ARN ADAR1 et ADAR2 régulent de manière coordonnée l'édition et l'expression de l'ARN Ctn. FEBS Lett. 591, 2890�. doi: 10.1002/1873-3468.12795

Anantharaman, A., Tripathi, V., Khan, A., Yoon, J. H., Singh, D. K., Gholamalamdari, O., et al. (2017b). ADAR2 régule la stabilité de l'ARN en modifiant l'accès des protéines de liaison à l'ARN favorisant la décroissance. Acides nucléiques Res. 45, 4189&# x020134201. doi: 10.1093/nar/gkw1304

Ayala, Y. M., De Conti, L., Avendaño-Vázquez, S.E., Dhir, A., Romano, M., Dɺmbrogio, A., et al. (2011). Le TDP-43 régule ses niveaux d'ARNm via une boucle de rétroaction négative. EMBO J. 30, 277�. doi: 10.1038/emboj.2010.310

Bradley, T., Cook, M. E. et Blanchette, M. (2015). Les protéines SR contrôlent un réseau complexe d'événements de traitement de l'ARN. ARN 21, 75�. doi: 10.1261/rna.043893.113

Campbell, Z.T., Bhimsaria, D., Valley, C.T., Rodriguez-Martinez, J.A., Menichelli, E., Williamson, J.R., et al. (2012). Coopérativité dans les interactions ARN-protéine : analyse globale de la spécificité de liaison à l'ARN. Cellule Rep. 1, 570�. doi: 10.1016/j.celrep.2012.04.003

Chen, C.-Y. A., Zhang, Y., Xiang, Y., Han, L., and Shyu, A. B. (2017). Antagonistic actions of two human Pan3 isoforms on global mRNA turnover. ARN 23, 1404�. doi: 10.1261/rna.061556.117

Cho, S. J., Zhang, J., and Chen, X. (2010). RNPC1 modulates the RNA-binding activity of, and cooperates with, HuR to regulate p21 mRNA stability. Acides nucléiques Res. 38, 2256�. doi: 10.1093/nar/gkp1229

Coelho, M. B., Attig, J., Bellora, N., König, J., Hallegger, M., Kayikci, M., et al. (2015). Nuclear matrix protein Matrin3 regulates alternative splicing and forms overlapping regulatory networks with PTB. EMBO J. 34, 653�. doi: 10.15252/embj.201489852

Copsey, A. C., Cooper, S., Parker, R., Lineham, E., Lapworth, C., Jallad, D., et al. (2017). DDX3X interacts with PABP1 and caprin-1 at the leading edge of migrating fibroblasts and is required for efficient cell spreading. Biochimie. J. 474, 3109�. doi: 10.1042/BCJ20170354

Dai, W., Zhang, G., and Makeyev, E. V. (2012). RNA-binding protein HuR autoregulates its expression by promoting alternative polyadenylation site usage. Acides nucléiques Res. 40, 787�. doi: 10.1093/nar/gkr783

Damianov, A., Ying, Y., Lin, C. H., Lee, J. A., Tran, D., Vashisht, A. A., et al. (2016). Rbfox proteins regulate splicing as part of a large multiprotein complex LASR. Cellule 165, 606�. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.040

Dassi, E., Re, A., Leo, S., Tebaldi, T., Pasini, L., Peroni, D., et al. (2014). AURA 2. Translation 2:e27738. doi: 10.4161/trla.27738

Dassi, E., Zuccotti, P., Leo, S., Provenzani, A., Assfalg, M., D'Onofrio, M., et al. (2013). Hyper conserved elements in vertebrate mRNA 3'-UTRs reveal a translational network of RNA-binding proteins controlled by HuR. Acides nucléiques Res. 41, 3201�. doi: 10.1093/nar/gkt017

Dassi, E., Zuccotti, P., Peroni, D., Potrich, V., and Quattrone, A. (2016). The architecture of the human RNA-binding protein regulatory network. bioRxiv. doi: 10.1101/041426

De Conti, L., Baralle, M., and Buratti, E. (2017). Neurodegeneration and RNA-binding proteins. Wiley Interdiscip. Rev. RNA 8:e1394. doi: 10.1002/wrna.1394

Fagg, W. S., Samuel Fagg, W., and Ares, M. (2017). Autogenous cross-regulation of quaking mRNA processing and translation balances quaking functions in splicing and translation. bioRxiv. doi: 10.1101/127936

Gazzara, M. R., Mallory, M. J., Roytenberg, R., Lindberg, J. P., Jha, A., Lynch, K. W., et al. (2017). Ancient antagonism between CELF and RBFOX families tunes mRNA splicing outcomes. Génome Res. 27, 1360�. doi: 10.1101/gr.220517.117

Gerstberger, S., Hafner, M., and Tuschl, T. (2014). A census of human RNA-binding proteins. Nat. le révérend Genet. 15, 829�. doi: 10.1038/nrg3813

Glisovic, T., Bachorik, J. L., Yong, J., and Dreyfuss, G. (2008). RNA-binding proteins and post-transcriptional gene regulation. FEBS Lett. 582, 1977�. doi: 10.1016/j.febslet.2008.03.004

Gribling-Burrer, A.-S., Leichter, M., Wurth, L., Huttin, A., Schlotter, F., Troffer-Charlier, N., et al. (2017). SECIS-binding protein 2 interacts with the SMN complex and the methylosome for selenoprotein mRNP assembly and translation. Acides nucléiques Res. 45, 5399�. doi: 10.1093/nar/gkx031

HafezQorani, S., Lafzi, A., de Bruin, R. G., van Zonneveld, A. J., van der Veer, E. P., Son, Y. A., et al. (2016). Modeling the combined effect of RNA-binding proteins and microRNAs in post-transcriptional regulation. Acides nucléiques Res. 44:e83. doi: 10.1093/nar/gkw048

Hall, M. P., Nagel, R. J., Fagg, W. S., Shiue, L., Cline, M. S., Perriman, R. J., et al. (2013). Quaking and PTB control overlapping splicing regulatory networks during muscle cell differentiation. ARN 19, 627�. doi: 10.1261/rna.038422.113

Hogan, D. J., Riordan, D. P., Gerber, A. P., Herschlag, D., and Brown, P. O. (2008). Diverse RNA-binding proteins interact with functionally related sets of RNAs, suggesting an extensive regulatory system. PLoS Biol. 6:e255. doi: 10.1371/journal.pbio.0060255

Hopkins, T. G., Mura, M., Al-Ashtal, H. A., Lahr, R. M., Abd-Latip, N., Sweeney, K., et al. (2016). The RNA-binding protein LARP1 is a post-transcriptional regulator of survival and tumorigenesis in ovarian cancer. Acides nucléiques Res. 44, 1227�. doi: 10.1093/nar/gkv1515

Jangi, M., Boutz, P. L., Paul, P., and Sharp, P. A. (2014). Rbfox2 controls autoregulation in RNA-binding protein networks. Gènes Dev. 28, 637�. doi: 10.1101/gad.235770.113

Kawahara, H., Imai, T., Imataka, H., Tsujimoto, M., Matsumoto, K., and Okano, H. (2008). Neural RNA-binding protein Musashi1 inhibits translation initiation by competing with eIF4G for PABP. J. Cell Biol. 181, 639�. doi: 10.1083/jcb.200708004

Kawai, T., Lal, A., Yang, X., Galban, S., Mazan-Mamczarz, K., and Gorospe, M. (2006). Translational control of cytochrome c by RNA-binding proteins TIA-1 and HuR. Mol. Cellule. Biol. 26, 3295�. doi: 10.1128/MCB.26.8.3295-3307.2006

Keene, J. D. (2007). RNA regulons: coordination of post-transcriptional events. Nat. le révérend Genet. 8, 533�. doi: 10.1038/nrg2111

Kim, S. H., Shanware, N. P., Bowler, M. J., and Tibbetts, R. S. (2010). Amyotrophic lateral sclerosis-associated proteins TDP-43 and FUS/TLS Function in a common biochemical complex to co-regulate HDAC6 mRNA. J. Biol. Chem. 285, 34097�. doi: 10.1074/jbc.M110.154831

Kini, H. K., Silverman, I. M., Ji, X., Gregory, B. D., and Liebhaber, S. A. (2015). Cytoplasmic poly(A) binding protein-1 binds to genomically encoded sequences within mammalian mRNAs. ARN 22, 61�. doi: 10.1261/rna.053447.115

Lal, A., Mazan-Mamczarz, K., Kawai, T., Yang, X., Martindale, J. L., and Gorospe, M. (2004). Concurrent versus individual binding of HuR and AUF1 to common labile target mRNAs. EMBO J. 23, 3092�. doi: 10.1038/sj.emboj.7600305

Lapointe, C. P., Preston, M. A., Wilinski, D., Saunders, H. A. J., Campbell, Z. T., and Wickens, M. (2017). Architecture and dynamics of overlapped RNA regulatory networks. ARN. doi: 10.1261/rna.062687.117. [Epub ahead of print].

Le Guiner, C., Lejeune, F., Galiana, D., Kister, L., Breathnach, R., Stévenin, J., et al. (2001). TIA-1 and TIAR activate splicing of alternative Exons with weak 5′ splice sites followed by a U-rich stretch on their own Pre-mRNAs. J. Biol. Chem. 276, 40638�. doi: 10.1074/jbc.M105642200

Liu, L., Ouyang, M., Rao, J. N., Zou, T., Xiao, L., Chung, H. K., et al. (2015). Competition between RNA-binding proteins CELF1 and HuR modulates MYC translation and intestinal epithelium renewal. Mol. Biol. Cellule 26, 1797�. doi: 10.1091/mbc.E14-11-1500

Loiselle, J. J., Roy, J. G., and Sutherland, L. C. (2017). RBM10 promotes transformation-associated processes in small cell lung cancer and is directly regulated by RBM5. PLoS UN 12:e0180258. doi: 10.1371/journal.pone.0180258

Lunde, B. M., Moore, C., and Varani, G. (2007). RNA-binding proteins: modular design for efficient function. Nat. Rév. Mol. Cell Biol. 8, 479�. doi: 10.1038/nrm2178

Luo, W., Ji, Z., Pan, Z., You, B., Hoque, M., Li, W., et al. (2013). The Conserved intronic cleavage and polyadenylation site of CstF-77 Gene imparts control of 3′ end processing activity through feedback autoregulation and by U1 snRNP. PLoS Genet. 9:e1003613. doi: 10.1371/journal.pgen.1003613

Lyabin, D. N., Eliseeva, I. A., Skabkina, O. V., and Ovchinnikov, L. P. (2011). Interplay between Y-box-binding protein 1 (YB-1) and poly(A) binding protein (PABP) in specific regulation of YB-1 mRNA translation. RNA Biol. 8, 883�. doi: 10.4161/rna.8.5.16022

Mansfield, K. D., and Keene, J. D. (2012). Neuron-specific ELAV/Hu proteins suppress HuR mRNA during neuronal differentiation by alternative polyadenylation. Acides nucléiques Res. 40, 2734�. doi: 10.1093/nar/gkr1114

McGlincy, N. J., Tan, L. Y., Paul, N., Zavolan, M., Lilley, K. S., and Smith, C. W. J. (2010). Expression proteomics of UPF1 knockdown in HeLa cells reveals autoregulation of hnRNP A2/B1 mediated by alternative splicing resulting in nonsense-mediated mRNA decay. BMC Genomics 11:565. doi: 10.1186/1471-2164-11-565

Min, K. W., Jo, M. H., Shin, S., Davila, S., Zealy, R. W., Kang, S. I., et al. (2017). AUF1 facilitates microRNA-mediated gene silencing. Acides nucléiques Res. 45, 6064�. doi: 10.1093/nar/gkx149

Mittal, N., Scherrer, T., Gerber, A. P., and Janga, S. C. (2011). Interplay between posttranscriptional and posttranslational interactions of RNA-binding proteins. J. Mol. Biol. 409, 466�. doi: 10.1016/j.jmb.2011.03.064

Mizutani, R., Imamachi, N., Suzuki, Y., Yoshida, H., Tochigi, N., Oonishi, T., et al. (2016). Oncofetal protein IGF2BP3 facilitates the activity of proto-oncogene protein eIF4E through the destabilization of EIF4E-BP2 mRNA. Oncogene 35, 3495�. doi: 10.1038/onc.2015.410

Mukherjee, N., Jacobs, N. C., Hafner, M., Kennington, E. A., Nusbaum, J. D., Tuschl, T., et al. (2014). Global target mRNA specification and regulation by the RNA-binding protein ZFP36. Genome Biol. 15:R12. doi: 10.1186/gb-2014-15-1-r12

Nakamura, H., Kawagishi, H., Watanabe, A., Sugimoto, K., Maruyama, M., and Sugimoto, M. (2011). Cooperative role of the RNA-binding proteins Hzf and HuR in p53 activation. Mol. Cellule. Biol. 31, 1997�. doi: 10.1128/MCB.01424-10

Okunola, H. L., and Krainer, A. R. (2009). Cooperative-binding and splicing-repressive properties of hnRNP A1. Mol. Cellule. Biol. 29, 5620�. doi: 10.1128/MCB.01678-08

Peng, Y., Yuan, J., Zhang, Z., and Chang, X. (2017). Cytoplasmic poly(A)-binding protein 1 (PABPC1) interacts with the RNA-binding protein hnRNPLL and thereby regulates immunoglobulin secretion in plasma cells. J. Biol. Chem. 292, 12285�. doi: 10.1074/jbc.M117.794834

Plass, M., Rasmussen, S. H., and Krogh, A. (2017). Highly accessible AU-rich regions in 3' untranslated regions are hotspots for binding of regulatory factors. PLoS Comput. Biol. 13:e1005460. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005460

Qi, M. Y., Wang, Z. Z., Zhang, Z., Shao, Q., Zeng, A., Li, X. Q., et al. (2012). AU-rich-element-dependent translation repression requires the cooperation of tristetraprolin and RCK/P54. Mol. Cellule. Biol. 32, 913�. doi: 10.1128/MCB.05340-11

Rahman, M. A., Masuda, A., Ohe, K., Ito, M., Hutchinson, D. O., Mayeda, A., et al. (2013). HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA. Sci. représentant 3:2931. doi: 10.1038/srep02931

Reznik, B., Clement, S. L., and Lykke-Andersen, J. (2014). hnRNP F Complexes with tristetraprolin and stimulates ARE-mRNA decay. PLoS UN 9:e100992. doi: 10.1371/journal.pone.0100992

Rossbach, O., Hung, L.-H., Schreiner, S., Grishina, I., Heiner, M., Hui, J., et al. (2009). Auto- and cross-regulation of the hnRNP L proteins by alternative splicing. Mol. Cellule. Biol. 29, 1442�. doi: 10.1128/MCB.01689-08

Savva, Y. A., Jepson, J. E. C., Sahin, A., Sugden, A. U., Dorsky, J. S., Alpert, L., et al. (2012). Auto-regulatory RNA editing fine-tunes mRNA re-coding and complex behaviour in Drosophila. Nat. Commun. 3:790. doi: 10.1038/ncomms1789

Shwetha, S., Kumar, A., Mullick, R., Vasudevan, D., Mukherjee, N., and Das, S. (2015). HuR displaces Polypyrimidine tract binding protein to facilitate la binding to the 3′ untranslated region and enhances Hepatitis C virus replication. J. Virol. 89, 11356�. doi: 10.1128/JVI.01714-15

Stoilov, P. (2004). Human tra2-beta1 autoregulates its protein concentration by influencing alternative splicing of its pre-mRNA. Hum. Mol. Genet. 13, 509�. doi: 10.1093/hmg/ddh051

Sun, Y., Bao, Y., Han, W., Song, F., Shen, X., Zhao, J., et al. (2017). Autoregulation of RBM10 and cross-regulation of RBM10/RBM5 via alternative splicing-coupled nonsense-mediated decay. Acides nucléiques Res. 45, 8524�. doi: 10.1093/nar/gkx508

Sureau, A., Gattoni, R., Dooghe, Y., Stévenin, J., and Soret, J. (2001). SC35 autoregulates its expression by promoting splicing events that destabilize its mRNAs. EMBO J. 20, 1785�. doi: 10.1093/emboj/20.7.1785

Triboulet, R., Chang, H. M., Lapierre, R. J., and Gregory, R. I. (2009). Post-transcriptional control of DGCR8 expression by the Microprocessor. ARN 15, 1005�. doi: 10.1261/rna.1591709

Vo, D. T., Abdelmohsen, K., Martindale, J. L., Qiao, M., Tominaga, K., Burton, T. L., et al. (2012). The oncogenic RNA-binding protein Musashi1 is regulated by HuR via mRNA translation and stability in glioblastoma cells. Mol. Cancer Res. 10, 143�. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-11-0208

Vu, L. P., Prieto, C., Amin, E. M., Chhangawala, S., Krivtsov, A., Calvo-Vidal, M. N., et al. (2017). Functional screen of MSI2 interactors identifies an essential role for SYNCRIP in myeloid leukemia stem cells. Nat. Genet. 49, 866�. doi: 10.1038/ng.3854

Wang, D., Yan, K. K., Sisu, C., Cheng, C., Rozowsky, J., Meyerson, W., et al. (2015). Loregic: a method to characterize the cooperative logic of regulatory factors. PLoS Comput. Biol. 11:e1004132. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004132

Wang, I. X., So, E., Devlin, J. L., Zhao, Y., Wu, M., and Cheung, V. G. (2013). ADAR regulates RNA editing, transcript stability, and gene expression. Cell Rep. 5, 849�. doi: 10.1016/j.celrep.2013.10.002

Weidensdorfer, D., Stöhr, N., Baude, A., Lederer, M., Köhn, M., Schierhorn, A., et al. (2009). Control of c-myc mRNA stability by IGF2BP1-associated cytoplasmic RNPs. ARN 15, 104�. doi: 10.1261/rna.1175909

Weill, L., Belloc, E., Castellazzi, C. L., and Méndez, R. (2017). Musashi 1 regulates the timing and extent of meiotic mRNA translational activation by promoting the use of specific CPEs. Nat. Struct. Mol. Biol. 24, 672�. doi: 10.1038/nsmb.3434

Wheeler, E. C., Van Nostrand, E. L., and Yeo, G. W. (2017). Advances and challenges in the detection of transcriptome-wide protein-RNA interactions. Wiley Interdiscip. Rev. RNA. doi: 10.1002/wrna.1436. [Epub ahead of print].

Wigington, C. P., Jung, J., Rye, E. A., Belauret, S. L., Philpot, A. M., Feng, Y., et al. (2015). Post-transcriptional regulation of programmed cell death 4 (PDCD4) mRNA by the RNA-binding proteins human antigen R (HuR) and T-cell intracellular antigen 1 (TIA1). J. Biol. Chem. 290, 3468�. doi: 10.1074/jbc.M114.631937

Wollerton, M. C., Gooding, C., Wagner, E. J., Garcia-Blanco, M. A., and Smith, C. W. J. (2004). Autoregulation of polypyrimidine tract binding protein by alternative splicing leading to nonsense-mediated decay. Mol. Cellule 13, 91�. doi: 10.1016/S1097-2765(03)00502-1

Wu, X., Chesoni, S., Rondeau, G., Tempesta, C., Patel, R., Charles, S., et al. (2013). Combinatorial mRNA binding by AUF1 and Argonaute 2 controls decay of selected target mRNAs. Acides nucléiques Res. 41, 2644�. doi: 10.1093/nar/gks1453

Wurth, L., and Gebauer, F. (2015). RNA-binding proteins, multifaceted translational regulators in cancer. Biochim. Biophys. Acta 1849, 881�. doi: 10.1016/j.bbagrm.2014.10.001

Yang, R., Gaidamakov, S. A., Xie, J., Lee, J., Martino, L., Kozlov, G., et al. (2010). La-related protein 4 binds Poly(A), interacts with the Poly(A)-binding protein MLLE domain via a variant PAM2w Motif, and can promote mRNA stability. Mol. Cellule. Biol. 31, 542�. doi: 10.1128/MCB.01162-10

Yu, T. X., Rao, J. N., Zou, T., Liu, L., Xiao, L., Ouyang, M., et al. (2013). Competitive binding of CUGBP1 and HuR to occludin mRNA controls its translation and modulates epithelial barrier function. Mol. Biol. Cellule 24, 85�. doi: 10.1091/mbc.E12-07-0531

Zanzoni, A., Marchese, D., Agostini, F., Bolognesi, B., Cirillo, D., Botta-Orfila, M., et al. (2013). Principles of self-organization in biological pathways: a hypothesis on the autogenous association of alpha-synuclein. Acides nucléiques Res. 41, 9987�. doi: 10.1093/nar/gkt794

Zarnack, K., König, J., Tajnik, M., Martincorena, I., Eustermann, S., Stévant, I., et al. (2013). Direct competition between hnRNP C and U2AF65 protects the transcriptome from the exonization of Alu elements. Cellule 152, 453�. doi: 10.1016/j.cell.2012.12.023

Zhang, J., Kong, L., Guo, S., Bu, M., Guo, Q., Xiong, Y., et al. (2016). hnRNPs and ELAVL1 cooperate with uORFs to inhibit protein translation. Acides nucléiques Res. 45, 2849�. doi: 10.1093/nar/gkw991

Zhang, X., Chen, X., Liu, Q., Zhang, S., and Hu, W. (2017). Translation repression via modulation of the cytoplasmic poly(A)-binding protein in the inflammatory response. Elife 6:e27786. doi: 10.7554/eLife.27786

Zhou, Y., Liu, S., Liu, G., Oztürk, A., and Hicks, G. G. (2013). ALS-associated FUS mutations result in compromised FUS alternative splicing and autoregulation. PLoS Genet. 9:e1003895. doi: 10.1371/journal.pgen.1003895

Zhu, J., Mayeda, A., and Krainer, A. R. (2001). Exon identity established through differential antagonism between exonic splicing silencer-bound hnRNP A1 and enhancer-bound SR proteins. Mol. Cellule 8, 1351�. doi: 10.1016/S1097-2765(01)00409-9

Keywords: RNA-binding proteins, post-transcriptional regulation, regulatory networks, regulatory elements, cooperation, competition, autoregulation

Citation: Dassi E (2017) Handshakes and Fights: The Regulatory Interplay of RNA-Binding Proteins. Devant. Mol. Biosci. 4:67. doi: 10.3389/fmolb.2017.00067

Received: 29 August 2017 Accepted: 20 September 2017
Published: 29 September 2017.

Ulf Andersson Ørom, Max Planck Institute for Molecular Genetics, Germany

Igor Ulitsky, Whitehead Institute for Biomedical Research, United States
Barbara Bardoni, Centre National de la Recherche Scientifique UMR7275 Institut de Pharmacologie Molຜulaire et Cellulaire, France

Copyright © 2017 Dassi. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la Creative Commons Attribution License (CC BY). L'utilisation, la distribution ou la reproduction dans d'autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs originaux ou le concédant de licence soient crédités et que la publication originale dans cette revue soit citée, conformément à la pratique académique acceptée. Aucune utilisation, distribution ou reproduction non conforme à ces conditions n'est autorisée.


Voir la vidéo: De lADN à la protéine (Janvier 2022).