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Innovation évolutive humaine pour restaurer rapidement le glycogène et lien avec les maladies cardiovasculaires ?

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Je suis physicien, pas biologiste, mais je m'intéresse à l'évolution humaine et à son lien avec la physiologie des sports d'endurance. Vers août 2019, j'ai lu un article dans le journal dont je résumerai ci-dessous le contenu de mémoire. J'en ai parlé à un collègue qui enseigne l'anatomie et la physiologie, et il m'a dit que cela ne semblait pas très crédible. Je lui ai dit que je trouverais l'article et que je lui enverrais un lien, mais je n'ai pas pu le retrouver. Je me demande si quelqu'un peut m'aider à trouver l'article scientifique original, ou une vulgarisation.

Selon ce récit, les humains ont une mutation, non présente chez les autres primates, de sorte que lorsque nous mangeons, nos réserves de glycogène se reconstituent un peu plus rapidement - peut-être par un facteur de 2 ou quelque chose. Bien sûr, la digestion est compliquée et la vitesse de digestion dépend du macronutriment et même du sous-type de ce macronutriment (par exemple, nous traitons probablement la maltodextrine plus rapidement que le pain de blé entier), mais pour les aliments typiques, je pense que l'idée était qu'un être humain reconstruirait leurs réserves de glycogène hépatique et musculaire en quelques heures, contrairement au double des autres primates.

L'article indiquait également que cette innovation évolutive avait un coût associé, qu'elle entraînait une susceptibilité accrue à certains types de maladies cardiovasculaires, que nos proches parents n'obtiennent pas aussi facilement.


Sommaire

  • Nous (Homo genre) utilisait beaucoup plus de glycogène pendant que nous transpirions pendant que nous cherchions de la nourriture.
  • Notre métabolisme efficace nous a permis de remplir nos réserves de glycogène avec apparemment peu de compromis.
  • Ces mêmes gènes métaboliques sont associés au risque d'obésité
  • L'obésité est un facteur de risque de maladie cardiaque

La sueur utilise du glycogène

... et beaucoup de transpiration ont été bénéfiques pour la survie de notre espèce

Je pense que ce que vous demandez indirectement, aussi improbable que cela puisse paraître, c'est la production de sueur.

On sait que les humains ont un grand nombre de glandes sudoripares eccrines par rapport aux autres animaux, pour lesquels le glycogène est le substrat énergétique principal. La capacité de ventilation thermique via les glandes sudoripares eccrines de tout le corps de cette manière, en conjonction avec la bipédie, a permis de se nourrir dans la chaleur de midi lorsque la prédation est faible. Ceci est limité au genre Homo (Leiberman, 2015), bien qu'il ne soit pas clair exactement quelles mutations sont responsables pour autant que je sache. Les réserves de glycogène sont plus soutenues par leurs capillaires, et par extension avoir une réplétion plus rapide, chez les primates dans les climats plus chauds et plus secs et même chez les humains (Best & Kamilar, 2018). Maintenant, à ce stade, vous pensez "Ah ! Plus de capillaires signifie plus de pression sur le système cardiovasculaire et plus de maladies". Je ne trouve aucune preuve reliant directement ces deux.

Une note sur les différences de production de glycogène chez nos proches parents

L'enzyme de ramification 1,4-alpha-glucane semble en effet similaire chez les espèces proches. Donc, soit nous avons des foies relativement plus gros pour faire face à cela, soit un mécanisme génétique complexe produit plus de protéine. Un alignement rapide BLAST montre l'identité de l'enzyme de ramification 1,4-alpha-glucane des espèces de chimpanzés à >99% et E~0. Les meilleurs résultats sont présentés ci-dessous :

 Entrée Organisme Organisme ID Info Statut Q04446 Homo sapiens (Humain) 9606 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 814 ; Ident. : 100,0% évalué A0A2R9CB94 Pan paniscus (chimpanzé pygmée) (Bonobo) 9597 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 803 ; Ident. : 99,6 % non évalué H2QMY2 Pan troglodytes (chimpanzé) 9598 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 803 ; Ident. : 99,6 % non évalué G3SDH8 Gorilla gorilla gorilla (gorille des plaines de l'ouest) 9595 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 798 ; Ident. : 99,4 % non évalué A0A096NQ25 Papio anubis (Babouin olive) 9555 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 729 ; Ident. : 97,6 % non évalué A0A2K6ANP2 Macaca nemestrina (macaque à queue de cochon) 9545 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 723 ; Ident. : 97,3 % non évalué A0A0D9R0S5 Chlorocebus sabaeus (Singe vert) (Cercopithecus sabaeus) 60711 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 718 ; Ident. : 97,4 % non évalué A0A2K5W1V0 Macaca fascicularis (Macaque crabier) (Singe Cynomolgus) 9541 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 716 ; Ident. : 97,2 % non évalué A0A2I3GDY3 Nomascus leucogenys (gibbon à joues blanches du Nord) (Hylobates leucogenys) 61853 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 714 ; Ident. : 97,2 % non évalué A0A2K5I4Z7 Colobus angolensis palliatus (Colobe d'Angola de Peter) 336983 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 713 ; Ident. : 96,7 % non évalué A0A1D5R8L3 Macaca mulatta (macaque rhésus) 9544 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 712 ; Ident. : 97,2 % non évalué A0A2K6KT87 Rhinopithecus bieti (Singe noir à nez retroussé) (Pygathrix bieti) 61621 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 705 ; Ident. : 96,9 % non évalué A0A2K6PB45 Rhinopithecus roxellana (Singe doré à nez retroussé) (Pygathrix roxellana) 61622 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 699 ; Ident. : 96,7% non évalué A0A2R9CB98 Pan paniscus (chimpanzé pygmée) (Bonobo) 9597 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 680 ; Ident. : 99,0 % non révisé A0A2I3T5K0 Pan troglodytes (chimpanzé) 9598 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 680 ; Ident. : 99,0 % non évalué A0A2I2ZFX5 Gorilla gorilla gorilla (Gorille des plaines occidentales) 9595 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 675 ; Ident. : 98,8 % non évalué A0A2K5QWD9 Imitateur de Cebus capucinus 1737458 Valeur E : 0,0 ; Note : 3665 ; Ident. : 96,0 % non évalué A0A2K6SM68 Saimiri boliviensis boliviensis (singe-écureuil bolivien) 39432 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 661 ; Ident. : 95,9 % non évalué F7FDF1 Callithrix jacchus (Oistiti à oreilles blanches) 9483 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 627 ; Ident. : 96,0 % non évalué A0A2K6ANP4 Macaca nemestrina (macaque à queue de cochon) 9545 Valeur E : 0,0 ; Note : 3 610 ; Ident. : 95,3 % non évalué A0A2I3MXY4 Papio anubis (Babouin olive) 9555 Valeur E : 0,0 ; Note : 3607 ; Ident. : 96,9 % non révisé 

Bien qu'il ne s'agisse que d'une protéine d'une voie métabolique multiprotéique, je pense qu'il doit y avoir quelque chose de beaucoup plus complexe sur la façon dont notre glycogène est réapprovisionné pour faire face à la demande plus élevée que de simples différences de protéines.

Augmenter le métabolisme et la maladie

Les humains ont bénéficié d'un « génotype économe » en matière de métabolisme (Neel, 1999). Ceci, et l'article bien cité de 1962, il est basé sur le lien entre notre métabolisme plus rapide et le diabète (Neel, 1962), peut en effet être l'article que vous recherchez, mais à mon avis personnel, ce n'est pas très quantitatif par rapport aux normes d'aujourd'hui et vient des jours avant que nous ayons accès aux données génomiques.

Bien que le glycogène ne soit qu'une partie de l'histoire, il est généralement admis dans la communauté que les humains ont un métabolisme optimisé. En termes de maladies liées à notre évolution métabolique, GWAS a montré que les gènes qui permettent notre activité métabolique accrue sont liés aux facteurs de risque d'obésité (Castillo et al., 2017).

Pour faire le lien avec votre question initiale, l'obésité est liée aux maladies cardiaques selon, eh bien, tous ceux qui l'ont déjà examinée. Voici un lien du NHS pour montrer qu'il s'agit d'un élément principal des soins de santé modernes.

Ce n'est peut-être pas la réponse exacte à laquelle vous vous attendiez, il sera donc fascinant que d'autres articles corroborent cela plus directement.

Les gros cerveaux ont besoin d'un métabolisme plus rapide

L'article de scipop que vous avez peut-être lu pourrait provenir de Science Daily, mais il ne mentionne pas le glycogène. Cela couvre le Pontzer et al., article de 2016 qui montre que nous avons un métabolisme plus rapide et que cela est lié à la taille de notre cerveau par rapport à nos proches parents primates (un autre angle par rapport à l'article de Leiberman 2015 discuté ci-dessous). L'article de scipop poursuit en parlant de la recherche liant cela à un risque accru de maladie cardiaque, non mentionné dans l'article original de Nature.


Innovation évolutive humaine pour restaurer rapidement le glycogène et lien avec les maladies cardiovasculaires ? - La biologie

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2. Types d'intervention

Les interventions peuvent être classées en deux grandes catégories : (1) les interventions préventives sont celles qui empêchent la maladie de se produire et réduisent ainsi l'incidence (nouveaux cas) de la maladie, et (2) les interventions thérapeutiques sont celles qui traitent, atténuent ou retardent les effets de la maladie, une fois qu'elle est en cours, et ainsi réduire le taux de létalité ou réduire l'invalidité ou la morbidité associée à une maladie. Certaines interventions peuvent avoir les deux effets.

2.1. Interventions préventives

2.1.1. Vaccins

Les vaccins sont administrés aux individus, généralement avant qu'ils n'aient rencontré l'agent infectieux contre lequel le vaccin est ciblé, afin de les protéger lorsqu'ils sont naturellement exposés à l'agent. Bon nombre d'entre elles comptent parmi les interventions les plus rentables, car, après une dose unique ou une série de doses du vaccin, une personne peut acquérir une protection à long terme contre l'agent. Ils agissent en induisant une variété de mécanismes immunitaires, à travers les systèmes immunitaires humoraux et/ou cellulaires. Les réponses immunologiques et la mémoire immunologique associée induites par la vaccination confèrent une protection contre les infections ultérieures, bien qu'une vaccination de rappel puisse être nécessaire si l'intervalle entre la vaccination initiale et l'exposition à l'agent est long. La plupart des vaccins doivent être administrés avant que l'agent infectieux ne soit rencontré naturellement, et donc les essais sur le terrain de ces vaccins impliqueront le recrutement d'individus en bonne santé et impliqueront souvent des nourrissons ou de très jeunes enfants𠅋ien que le vaccin puisse être administré à un âge plus avancé si l'âge d'infection naturelle est à des âges plus avancés, par exemple, pour la plupart des infections sexuellement transmissibles (IST), ou si un nouvel agent infectieux, auquel personne n'a été exposé auparavant, pénètre dans une communauté comme une nouvelle souche de grippe.

Tous les vaccins ne ciblent pas les personnes n'ayant pas été préalablement exposées à l'agent infectieux. Par exemple, il y a des recherches substantielles pour développer des vaccins contre les maladies parasitaires. Le mode d'action de certains de ces vaccins est de prévenir la prolifération parasitaire au sein de l'hôte après l'invasion (et donc la réduction de la maladie), et certains vaccins contre les maladies à transmission vectorielle sont même ciblés pour empêcher la réplication des formes de l'infection dans le vecteur. , de sorte que la transmission ultérieure à l'homme est empêchée.

Pour les maladies infectieuses qui affectent à la fois les pays à revenu élevé (PRI) et les PRITI, les premiers essais de nouveaux vaccins sont généralement menés dans les PFR. C'est parce qu'actuellement la plupart des nouveaux vaccins sont développés et produits dans les HIC (bien que cette situation soit en train de changer), et il est généralement admis qu'au moins les premières études cliniques doivent être menées dans le pays de fabrication du vaccin. Cependant, les résultats des essais dans les HIC peuvent ne pas être directement applicables aux PRFI pour diverses raisons telles que les prévalences différentes d'autres infections ou de carences nutritionnelles, qui pourraient interférer avec le mode d'action du vaccin. Ainsi, il sera souvent nécessaire d'effectuer d'autres essais du vaccin dans les PRFI, même si l'efficacité a été établie dans les PRH. En outre, ces dernières années, l'accent a été mis de plus en plus sur le développement de vaccins contre les agents infectieux qui ne surviennent que, ou presque uniquement, dans les PRFI, tels que le paludisme ou la leishmaniose viscérale, ou lorsque la charge de morbidité écrasante se situe dans ces pays, tels que la tuberculose (TB) ou l'infection par le VIH. Pour les vaccins contre ces agents, les premiers grands essais sur le terrain pour évaluer l'efficacité seront probablement menés dans les PRFI.

2.1.2. Interventions nutritionnelles

L'alimentation et la nutrition sont des déterminants majeurs de la santé humaine et des maladies. En particulier dans les pays à faible revenu et les populations défavorisées des pays à revenu intermédiaire, la sous-nutrition reste une cause majeure de maladie. La malnutrition sévère, telle que le kwashiorkor ou le marasme, met la vie en danger, mais les formes plus légères de malnutrition sont des facteurs de risque majeurs qui influent négativement sur la susceptibilité et l'issue de nombreuses maladies infectieuses et autres, ainsi que sur le développement cognitif. En plus des carences en calories et en protéines, des carences spécifiques en micronutriments, tels que le fer, l'acide folique, le zinc, l'iode et la vitamine A, peuvent être des déterminants importants de maladies graves. Les essais visant à résoudre ces problèmes peuvent impliquer la fourniture régulière de régimes riches en protéines/calories ou de suppléments à des individus avec des micronutriments spécifiques, impliquant des visites répétées aux mêmes personnes sur plusieurs années, la fréquence d'administration dépendant de la nature du ou des suppléments. . D'autres essais, souvent avec l'intervention appliquée au niveau communautaire, peuvent impliquer l'enrichissement des aliments (par exemple, le fer, l'iode, la vitamine D) et des expériences pour changer les pratiques agricoles ou les habitudes alimentaires ou de préparation des aliments pour augmenter l'apport de micronutriments particuliers.

2.1.3. Interventions maternelles et néonatales

La santé et le bien-être d'une mère pendant la grossesse et au moment de l'accouchement, y compris l'accès à des soins appropriés, sont des déterminants essentiels de la mortalité maternelle et de la santé néonatale et infantile dans les premières années de la vie, et peut-être pendant beaucoup plus longtemps. Les interventions préventives avant ou pendant la grossesse comprennent la planification familiale, le traitement des infections, telles que la syphilis et le paludisme, une bonne nutrition, y compris des micronutriments, un bon suivi et soins prénatals, et l'accès à des soins qualifiés au moment de l'accouchement et après l'accouchement. Les essais d'interventions maternelles peuvent impliquer à la fois des études communautaires, avec l'identification précoce des grossesses et la mise en place d'interventions préventives pour éviter les complications de la grossesse, ou peuvent être en milieu hospitalier ou dans un centre de santé, visant à améliorer la performance du système de santé en soins aux femmes pendant et après la grossesse et au moment de l'accouchement.

Les interventions destinées au nouveau-né sont également importantes, telles que l'allaitement maternel exclusif et les pratiques de soins, telles que les soins maternels kangourou, une méthode de soins pour les nourrissons prématurés, impliquant des nourrissons portés, généralement par la mère, avec un contact peau à peau. contact avec la peau.

2.1.4. Éducation et changement de comportement

Certaines interventions visant à prévenir les maladies sont basées uniquement sur le changement du comportement humain (par exemple, les campagnes anti-tabac ou les campagnes de promotion de l'allaitement maternel). Presque toutes les interventions de santé doivent avoir une composante éducative associée pour leur déploiement efficace, mais l'ampleur de l'effort éducatif requis va de la fourniture d'informations simples (par exemple, quand et où une clinique de vaccination aura lieu) aux efforts visant à accroître la compréhension ( par exemple, de l'importance de la circoncision masculine pour la prévention du VIH) et aux tentatives de changer les modes de vie (par exemple, l'alimentation ou les habitudes sexuelles). L'éducation pour accroître les connaissances et transmettre de nouvelles compétences peut être nécessaire mais est rarement suffisante pour induire un changement de comportement. Les individus doivent également avoir la capacité, la volonté et la motivation d'agir sur la base des connaissances et d'utiliser les compétences. La conception et la mise en œuvre d'une intervention éducative, et d'autres interventions « complexes » (Craig et al., 2008), devront généralement être étudiées par le biais d'enquêtes minutieuses dans la communauté, en utilisant les types de méthodes discutées dans les chapitres 9 et 15. .

Voici des exemples de composantes éducatives des programmes de lutte contre les maladies : ◆

éduquer les enfants ou les mères sur les causes de la maladie, comme la diarrhée, et comment la prévenir

promouvoir l'adhésion au traitement à long terme, comme pour l'infection par le VIH ou la tuberculose

développer une participation efficace à des programmes qui :

ont besoin d'une large couverture pour maximiser les effets de la vaccination ou de la distribution de médicaments

obliger les gens à reconnaître les symptômes de la maladie pour un traitement précoce

nécessitent une coopération active dans les améliorations domiciliaires ou les programmes d'insecticides

impliquent une action et une responsabilité directes dans le déploiement de pièges vecteurs ou hôtes intermédiaires

ont besoin d'efforts communautaires pour des améliorations environnementales telles que le développement et le maintien de meilleurs approvisionnements en eau ou de meilleures méthodes d'élimination des matières fécales.

L'organisation d'essais d'interventions de changement de comportement est parmi les plus difficiles, et il existe peu d'exemples illustrant la conception d'interventions reproductibles qui permettent un changement de comportement durable dans le contexte d'un essai. Par exemple, changer le comportement tabagique au niveau de la population a nécessité des décennies de campagnes concertées à multiples facettes. Cependant, les tentatives visant à réduire les maladies diarrhéiques et les infections respiratoires par la promotion du lavage des mains avec du savon ont produit des résultats encourageants.

2.1.5. Altérations environnementales

Les modifications de l'environnement visant à réduire la transmission des infections sont essentielles au contrôle de nombreuses maladies infectieuses, en particulier celles qui sont transmises par l'eau, comme le choléra, ou par la voie fécale et orale comme de nombreuses infections gastro-intestinales. Les interventions environnementales visant à réduire la contamination fécale et urinaire humaine comprennent la construction de latrines, la fourniture de systèmes d'égouts, l'approvisionnement en eau potable et le stockage protégé des aliments. D'autres interventions environnementales s'attaquent à la pollution de l'air intérieur ou extérieur ou impliquent l'élimination de contaminants tels que les pesticides ou les métaux lourds. Bon nombre de ces interventions nécessitent des efforts éducatifs substantiels et des changements de mode de vie. Ce sont également des interventions qui doivent généralement être appliquées à des communautés entières, plutôt qu'à des individus dans une communauté, de sorte que, dans les essais, l'unité de randomisation soit la communauté ou, dans certains cas, le ménage.

2.1.6. Contrôle vectoriel et hôte intermédiaire

Certaines maladies transmissibles majeures dans les pays en développement dépendent d'hôtes vecteurs et intermédiaires pour leur transmission. Pour différentes infections, les vecteurs comprennent les moustiques, les mouches tsé-tsé, les punaises triatomées, les phlébotomes, les tiques et les escargots. Il existe une grande variété de mesures de contrôle pour réduire la transmission de ces infections en attaquant les vecteurs ou les réservoirs d'infection. La plupart des interventions nécessitent une bonne compréhension du vecteur ou de l'hôte intermédiaire, de son cycle de vie et des conditions environnementales dont il a besoin pour propager les infections. Les mesures de contrôle peuvent inclure l'application d'insecticides ou de larvicides, des agents biologiques sélectifs nouveaux ou améliorés contre les vecteurs de maladies, des techniques d'ingénierie pour réduire les habitats des vecteurs, l'implication de la communauté dans l'élimination des sites de reproduction des vecteurs et dans le déploiement de pièges, l'amélioration du logement et du dépistage pour réduire le contact humain avec les vecteurs , et des stratégies impliquant des combinaisons de méthodes avec, par exemple, l'objectif de réduire ou de retarder la résistance aux insecticides. Pour bon nombre de ces méthodes, des indicateurs de processus intermédiaires, tels que la réduction de la densité vectorielle, peuvent être utilisés pour l'évaluation de l'impact, mais il est souvent également nécessaire de déterminer l'impact des mesures sur l'état de santé de la population. Par exemple, pour le paludisme, de nombreuses approches différentes de lutte antivectorielle ont été utilisées, basées sur l'attaque du moustique à divers stades de son cycle de vie. Ceux-ci incluent le contrôle des sites de reproduction pour réduire la densité des vecteurs par le drainage et l'ingénierie des voies navigables et l'application de larvicides et d'agents biologiques spécifiques l'utilisation de moustiquaires, de moustiquaires et de répulsifs pour la protection personnelle contre les piqûres en aérosol la distribution d'insecticides pour réduire les densités de moustiques adultes et différentes approches à tuer les moustiques adultes, soit en pulvérisant des insecticides à effet rémanent, comme le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), sur les murs intérieurs des maisons où les moustiques se reposent après un repas sanguin, soit en utilisant des moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII) qui tuent et/ ou repousser les moustiques à la recherche d'un repas de sang. Ces différentes approches nécessitent des plans d'étude assez différents. L'insecticide résiduel sur les murs des maisons offre relativement peu de protection directe aux personnes du ménage traité, car les moustiques absorbent l'insecticide en se reposant après un repas de sang. La protection est pour ceux des autres ménages que ces moustiques auraient piqué pour leur prochain repas de sang. Pour réduire la transmission dans les zones à forte transmission, pratiquement tous les ménages du quartier doivent être pulvérisés. Plus l'intensité de la transmission est élevée, plus il est difficile d'obtenir une couverture suffisante. L'utilisation des MII, développées comme intervention contre le paludisme au cours des deux dernières décennies, conduit à des réductions de la transmission, des maladies cliniques et de la mortalité infantile globale. Les essais de ces types d'intervention impliquent souvent des communautés, plutôt que des individus, comme unité de randomisation. Ces essais sont particulièrement difficiles à concevoir, car certains vecteurs, tels que les moustiques, peuvent avoir un rayon d'action pouvant conduire à la « contamination » des communautés d'intervention, avec des vecteurs provenant de l'extérieur de la communauté.

2.1.7. Médicaments pour la prévention des maladies

Des médicaments ou d'autres interventions peuvent être utilisés pour la prévention d'une infection (prophylaxie) ou d'une maladie consécutive à une infection. Un exemple de la première serait la prophylaxie à l'isoniazide des personnes infectées par le VIH pour réduire leur risque de tuberculose, et de la seconde, le traitement des personnes infectées par le VIH avec des médicaments antirétroviraux pour ralentir la progression de leur maladie. Parfois, l'utilisation de médicaments pour la prophylaxie ou pour réduire la progression de la maladie n'implique pas de diagnostic individuel, mais un diagnostic communautaire ou de groupe est nécessaire pour identifier les groupes qui devraient recevoir le traitement. Par exemple, l'administration massive d'un traitement anti-helminthique aux écoliers est parfois administrée de cette manière. Qu'ils nécessitent ou non un diagnostic spécifique, les agents thérapeutiques ou préventifs sont généralement pris sur une base individuelle, bien que parfois les agents puissent être distribués à tout le monde dans une communauté par le biais de l'approvisionnement en eau (par exemple, le fluorure contre les caries dentaires) ou dans les aliments (par exemple, historiquement, la diéthylcarbamazine pour la filariose et la chloroquine pour le paludisme dans le sel médicamenteux). Le traitement de masse des enfants d'âge scolaire dans les zones fortement endémiques pour l'infection avec un médicament anti-schistosomique chaque année ou tous les deux ans peut être suffisant pour éliminer pratiquement les conséquences graves de l'infection par la maladie. Schistosoma mansoni.

La prophylaxie peut viser à prévenir ou à limiter l'infection, en particulier chez les personnes à haut risque pendant une période de temps limitée (par exemple, les antipaludiques pris par ceux qui visitent temporairement des zones d'endémie palustre). L'intérêt d'une telle approche est limité par la durée d'action de l'agent (qui détermine la fréquence à laquelle il doit être pris), par les effets indésirables, et parfois par le rôle de l'intervention dans la stimulation du développement d'organismes pharmacorésistants. . À certaines fins, la prophylaxie peut être utilisée par les résidents permanents des zones d'endémie (par exemple, les antipaludiques pendant la grossesse).

Les médicaments peuvent également être utilisés à titre prophylactique pour le traitement d'une infection préclinique (par exemple, pendant la période d'incubation avant l'apparition des symptômes, comme pour le gambiense type de trypanosomose) ou pour le traitement d'une infection subclinique (par exemple, l'ivermectine contre l'onchocercose et le praziquantel contre la schistosomiase).

Les stratégies d'utilisation de telles interventions comprennent le traitement de masse de populations entières ou le traitement ciblé de sous-groupes identifiables (tels que les enfants d'âge scolaire) dans les zones où l'infection est très répandue. Généralement, un tel traitement est appliqué au profit des individus traités, mais l'objectif peut aussi être de réduire la transmission de l'agent dans la communauté plus généralement. Lorsque la prévalence est très élevée et que le traitement est bon marché, traiter toutes les personnes d'une population définie peut être plus rentable que de dépister l'ensemble de la population et de ne traiter ensuite que les personnes infectées.

2.1.8. Prévention des blessures

Les blessures sont des causes majeures de décès et d'invalidité, en particulier dans les PRFI. Ils affectent de manière disproportionnée les jeunes et ont un impact économique important sur la société. Pour les enfants et les jeunes, les accidents de la route, les noyades, les incendies, les empoisonnements, les violences interpersonnelles et la guerre sont les principales causes mondiales de blessures graves, mais souvent ils ne sont pas considérés comme des problèmes de santé et ne sont pas suffisamment intégrés dans la réflexion sur la santé publique . Pourtant, il existe de nombreuses interventions potentielles qui pourraient conduire à une réduction des décès et des incapacités dues à des blessures, telles que l'apaisement de la circulation ou des changements d'infrastructure pour séparer les piétons des véhicules rapides afin de réduire les blessures causées par les véhicules à moteur, et améliorer la sécurité des sources d'eau pour réduire les noyades. il y a un grand besoin de plus d'essais d'interventions visant à réduire les blessures.

2.2. Interventions thérapeutiques

2.2.1. Traitement des maladies infectieuses

Le mécanisme d'action d'un médicament utilisé pour lutter contre la maladie influencera la conception des essais sur le terrain pour évaluer son impact. La plupart des médicaments employés contre les maladies infectieuses sont utilisés pour tuer ou inhiber la réplication ou la propagation de l'agent pathogène dans l'hôte. Les stratégies de lutte contre la maladie qui utilisent de tels agents peuvent impliquer la détection des cas (qui nécessite une définition de cas appropriée et une méthode de diagnostic), suivie d'un traitement conçu pour réduire la morbidité et la mortalité. Souvent, le succès de cette approche en matière de santé publique dépend de manière critique du dépistage des cas et, pour des maladies telles que la tuberculose et la lèpre, il dépend également de la prise en charge des cas, c'est-à-dire la capacité de suivre et de traiter chaque patient à intervalles réguliers pendant une durée suffisante pour éliminer la maladie. mandataire de l'individu. Le dépistage et le traitement des cas peuvent également réduire la transmission d'un agent si les cas sont les principaux réservoirs d'infection, si les méthodes de détection des cas localisent une proportion élevée de cas prévalents et si le traitement est suffisamment efficace.

2.2.2. Traitement chirurgical et radiothérapie

Les ECR portant sur les traitements chirurgicaux et radiologiques sont généralement effectués, car les essais cliniques sur le terrain de ces interventions sont relativement rares. Cependant, les procédures, telles que l'extraction de la cataracte ou la simple réparation d'une hernie inguinale, sont des exemples de cas où des essais sur le terrain ont été utiles. En général, la seule caractéristique distinctive qui peut les distinguer, en termes de conception de l'étude, des autres essais sur le terrain est la question de l'"aveuglement" (voir chapitre 11, section 4). Pour certaines formes de chirurgie, les opérations de ‘sham’ ont été utilisées dans des études cliniques et pourraient peut-être être envisagées dans des essais sur le terrain. En général, cependant, les essais randomisés de ces procédures devront être menés sans insu.

2.2.3. Des diagnostics pour guider la thérapie

Le traitement efficace de la plupart des maladies nécessite d'abord qu'elles soient diagnostiquées avec précision. Souvent, le diagnostic est posé sur la base de symptômes et de signes cliniques, mais l'imprécision de cette méthode pour de nombreuses affections est de plus en plus reconnue. Il existe un besoin urgent de tests de diagnostic nouveaux ou améliorés, sensibles et spécifiques pour de nombreuses maladies infectieuses et chroniques, qui soient à la fois simples à utiliser et bon marché. Par exemple, les stratégies d'intervention qui dépendent du dépistage et du traitement des cas nécessitent généralement des tests de diagnostic appropriés. Des études spécifiques peuvent être nécessaires pour mesurer la spécificité, la sensibilité et les valeurs prédictives de différents tests de diagnostic, car ces propriétés auront un impact sur l'efficacité probable d'une intervention de recherche de cas et de traitement. Par exemple, le développement et l'introduction généralisée de tests de diagnostic rapide du paludisme, pour remplacer la microscopie ou le traitement présomptif de la fièvre, a constitué une innovation importante dans la lutte contre le paludisme et a également attiré l'attention sur la nécessité d'améliorer les méthodes de diagnostic et de traiter -fièvres paludéennes.

Les essais sur le terrain pour évaluer les caractéristiques de performance des diagnostics ne sont pas abordés spécifiquement dans ce livre, sauf dans le contexte où ils peuvent être incorporés dans le cadre d'une stratégie d'intervention pour améliorer le contrôle d'une maladie spécifique. La conception des études pour évaluer les propriétés des diagnostics a été discutée ailleurs (Peeling et al., 2010).

2.2.4. Contrôle des maladies chroniques

Les maladies chroniques peuvent avoir une étiologie infectieuse (par exemple, le VIH, la tuberculose) ou peuvent avoir des causes environnementales ou autres (par exemple, les maladies cardiovasculaires et de nombreux cancers). De nombreuses maladies chroniques, une fois diagnostiquées, peuvent ne pas être guérissables, mais elles peuvent être contrôlées par une combinaison d'interventions d'éducation/de changement de comportement, plus l'utilisation régulière, souvent quotidienne, de produits pharmaceutiques. La nature des soins cliniques requis est souvent plus compliquée que celle requise pour les affections aiguës, telles que la diarrhée et la pneumonie, qui, une fois diagnostiquées, nécessitent généralement un seul traitement. Les interventions pour les maladies chroniques doivent souvent inclure le dépistage des communautés pour identifier les cas, l'évaluation de chaque cas pour le stade de la maladie et les complications associées possibles qui nécessiteront probablement une variété de tests de laboratoire et l'élaboration d'un plan de traitement et d'évaluation à long terme. Le traitement de telles conditions nécessite souvent une surveillance à long terme, avec une dépendance à des résultats de laboratoire fiables et un système pour suivre les résultats cliniques et de laboratoire chez un seul individu au fil du temps. Les essais de telles interventions doivent souvent être menés sur plusieurs années, voire des décennies, pour évaluer complètement l'efficacité du traitement.

2.3. Autres formes d'intervention

2.3.1. Législation, action en justice, fiscalité et subventions

L'application des lois anti-pollution, l'étiquetage des aliments et les restrictions légales ont un rôle important à jouer dans la santé publique. Le comportement peut être fortement influencé par des restrictions légales, et l'augmentation des prix par le biais de la taxation s'est avérée efficace pour réduire la consommation de tabac et d'alcool, par exemple. Cependant, il est difficile de concevoir des essais randomisés de telles interventions, car les interventions doivent généralement être mises en œuvre au niveau national, ce qui rend très difficile l'identification d'un groupe témoin approprié.

Il y a eu récemment un intérêt croissant pour la fourniture de divers types de subventions aux individus pour changer leur comportement en matière de santé (souvent connu sous le nom de transferts monétaires conditionnels). Les exemples incluent des incitations pour les enfants à rester à l'école, ou aux prestataires de soins de santé pour fournir des services d'au moins une certaine qualité minimale (incitations à la performance). Certaines de ces interventions ont été évaluées par le biais d'ECR, et il existe d'autres possibilités d'utiliser de telles approches.

2.3.2. Interventions des systèmes de santé

La reconnaissance croissante de l'importance des interventions qui opèrent au niveau des systèmes de santé, telles que la mise en œuvre des politiques, le financement, la réforme de l'éducation et le renforcement du leadership, de la gestion et de la gouvernance, a conduit à une variété de programmes de formation du secteur de la santé, à des changements organisationnels, à la décentralisation et à la dévolution, et diverses incitations et politiques du personnel. La plupart de ces efforts ont été introduits à l'échelle du système, sans trop penser à la valeur d'une évaluation rigoureuse. Mais, avec une planification adéquate, une évaluation rigoureuse de ces types d'interventions devrait être possible par le biais d'essais randomisés, en particulier en utilisant l'approche de « coin échelonné » d'une introduction progressive de mesures dans différentes communautés sur une période de temps (Brown et Lilford, 2006). De nombreuses études de recherche sur les systèmes de santé peuvent être considérées comme des recherches sur la mise en œuvre, et la plupart pourraient être considérées comme des interventions complexes, comme indiqué dans les sections 2.3.3 et 2.3.4.

2.3.3. Recherche de mise en œuvre

Dans le contexte des essais sur le terrain, la recherche sur la mise en œuvre ne vise pas à développer de nouvelles interventions mais se concentre sur l'optimisation de la prestation des interventions existantes qui se sont précédemment révélées efficaces lorsqu'elles sont bien mises en œuvre. La recherche sur la mise en œuvre explore les défis de la meilleure façon de mettre en œuvre les résultats de la recherche dans le monde réel et de contextualiser les interventions pour des contextes spécifiques. Par conséquent, un exemple d'essai de recherche de mise en œuvre était celui où une comparaison a été faite des coûts et de l'efficacité des agents de santé administrant une thérapie antirétrovirale aux patients qui fréquentent une clinique ou un hôpital central, par rapport aux travailleurs non professionnels administrant les antirétroviraux aux patients à domicile et ne les référant à la clinique que s'ils ont signalé des problèmes sur un questionnaire de dépistage (Jaffar et al., 2009).

Une référence générale sur la recherche sur la mise en œuvre est Werner (2004).

2.3.4. Interventions complexes

La conception d'un essai visant à évaluer l'efficacité d'un nouveau vaccin ou médicament est relativement simple, dans le sens où il existe de nombreux exemples antérieurs de telles évaluations sur lesquels s'appuyer lors de la planification d'une nouvelle étude. Cependant, l'évaluation de certaines interventions, comme le déploiement d'une nouvelle procédure dans le service de santé ou en pratique de santé publique, peut impliquer la considération de plusieurs composantes en interaction, dont, par exemple, les composantes éducatives et le changement de comportement. De telles interventions posent des problèmes particuliers pour l'évaluation, et ces types d'intervention ont été appelés 𠆌omplexe’. Bon nombre des problèmes supplémentaires sont liés à la difficulté de standardiser la conception et la prestation des interventions, leur sensibilité aux caractéristiques du contexte local, la difficulté organisationnelle et logistique d'appliquer des méthodes expérimentales au changement de service ou de politique, et la longueur et la complexité de la chaînes causales reliant l'intervention aux résultats.

En 2000, le Medical Research Council du Royaume-Uni a publié un Cadre pour le développement et l'évaluation des ECR pour les interventions complexes visant à améliorer la santé aider les chercheurs et les bailleurs de fonds de la recherche à reconnaître et à adopter des méthodes appropriées. Ces directives ont été mises à jour et révisées par la suite et peuvent être téléchargées sur Internet (<http://www.mrc.ac.uk/documents/pdf/complex-interventions-guidance>).

L'encadré 2.1 est reproduit à partir des lignes directrices et résume les étapes de développement et d'évaluation des essais impliquant des interventions complexes.

Encadré 2.1

Le processus de développement–évaluation–mise en œuvre.


Au cours des 450 derniers millions d'années, il y a eu au moins cinq extinctions massives dues à diverses causes, notamment des changements dans les gaz atmosphériques, des changements de température mondiale, une activité volcanique et un impact d'astéroïde 1 . Bien que l'accent soit souvent mis sur les espèces qui n'ont pas survécu, à bien des égards, ce sont les survivants qui méritent le plus d'attention, car nombre de ces animaux ont développé des moyens de survie remarquables. Aujourd'hui, il existe de nombreux exemples d'espèces « extrêmophiles » qui peuvent survivre dans des situations remarquables, comme le ver de Pompéi qui peut survivre à des températures infernales (176°F) 2 , ou le poisson des glaces occellé qui vit dans les mers antarctiques en l'absence de rouge les cellules sanguines 3 , ou la grenouille des bois du nord du Canada qui gèle en hiver, survivant grâce à la production de glycérol qui agit comme un antigel pour permettre une circulation lente du sang dans des conditions de gel 4 .

L'un des moyens les plus importants pour survivre est d'avoir suffisamment de nourriture et d'eau, ainsi que les minéraux, électrolytes et nutriments nécessaires pour maintenir la masse musculaire et les fonctions corporelles. Il est également important de pouvoir s'adapter dans des conditions où les niveaux d'oxygène peuvent diminuer. Un moyen de le faire est de stocker des caches de nourriture dans sa tanière, mais il y a toujours le danger que la cache puisse être volée, ou que la tanière elle-même puisse devenir dangereuse si elle est découverte par des prédateurs. Ainsi, le moyen idéal pour assurer la survie est que le corps lui-même aide à stocker la nourriture, l'eau et d'autres besoins essentiels.

Il semble y avoir un mécanisme commun par lequel de nombreux animaux survivent, et qu'il implique une voie métabolique unique médiée par le fructose, un sucre simple présent dans les fruits 5 . Le fructose est également produit dans le corps dans des conditions de stress. À son tour, le métabolisme du fructose active de manière unique les processus qui stimulent la survie, et il agit par l'intermédiaire d'hormones spécifiques (telles que la vasopressine) ainsi que de produits métaboliques (acide urique) pour réguler ses effets. Ici, nous fournissons une brève description de cette voie centrale qui semble avoir un rôle clé dans l'évolution des espèces (Fig. 1).


Les facettes clés de l'évolution

L'évolution, par définition, est observée après coup. Impliquer le temps implique qu'il y a une énorme différence lorsque nous anticipons l'évolution à court terme et à long terme d'une entité biologique. De plus, faire des prédictions est hasardeux, car l'évolution est myope. Il ne peut pas avoir de grand dessein.Cependant, à long terme, le fait même qu'un organisme existe encore mettra en évidence les fonctions qui lui ont permis de continuer à se reproduire pendant cette période. Les choses sont différentes à court terme, avec seulement un ensemble limité de fonctions liées à la descente, manquant peut-être celles qui permettent la propagation dans un avenir lointain, par exemple. Le passage à un nouvel hôte à partir d'un hôte avec lequel il interagit depuis longtemps exposera soudainement le virus à un environnement inconnu. Pourtant, il suit toujours le programme de fonctions qui lui a permis de s'épanouir dans son hôte habituel. En parallèle, le nouvel hôte est aussi le résultat d'une évolution à long terme. Bien que naïf pour cet envahisseur spécifique, il a été façonné par la sélection naturelle qui a retenu une variété de réponses génériques pour réagir contre ce type d'invasion. Dans le cas des virus, l'immunité innée naturelle a été sélectionnée pour les fonctions qui reconnaissent la présence de caractéristiques virales, ainsi que pour prévenir, ou au moins contrôler le développement viral (Nan et al., 2014 Chen et al., 2017 Hur, 2019 ). Beaucoup de ces fonctions sont partagées par les familles animales et même végétales. En témoigne, par exemple, la découverte – inattendue à l'époque – du rôle des récepteurs Toll dans Drosophile (Belvin et Anderson, 1996).

L'évolution ne peut pas décider à l'avance si un virus sera capable d'engendrer une descendance à long terme. À court terme, cela implique qu'un virus réussi aura maximisé sa descendance sans aucun retour direct de la survie de son hôte, à moins que l'hôte ne soit tué avant le virus a eu le temps de se reproduire. Une virulence extrême, avec une efficacité de destruction maximale, n'est pas durable à long terme, faute d'hôtes. Cette exigence essentielle nous amène à nous pencher sur les fonctions qui devraient émerger au fur et à mesure qu'une épidémie se déroule. Malheureusement, la compréhension des différentes voies d'évolution a conduit à un grand nombre d'hypothèses simplificatrices, façonnées par des visions anthropocentriques à saveur économique ou morale : le comportement d'une entité biologique a été perçu comme « altruiste » ou « égoïste ». Les mutations sont perçues comme « avantageuses », « délétères » ou « neutres ». Dans le cas d'un pathogène viral, ceci malgré le fait qu'un grand nombre de processus conduisant à une descendance virale active ne peuvent avoir de raisons préexistantes pour éluder les incohérences. Par exemple, même en l'absence d'une conséquence fonctionnelle identifiée dans un produit génique, un changement de nucléotide dans la séquence du génome peut affecter l'organisation métabolique de l'hôte, le réglage fin de la réplicase du virus, l'interférence avec l'immunité innée, la température, la modulation de l'ARNt fonctionnel disponibilité, co-infection avec un autre agent pathogène, etc. Cela a des conséquences sur la multiplication du virus, avec des contraintes à tous types de niveaux similaires à celles qui viennent d'être énumérées. Rien de tout cela n'est vraiment « neutre ». Assumer la neutralité ou des aspects doux similaires est simplement un moyen de décrire des processus que nous ne comprenons pas et de cacher notre ignorance. Ceci est trompeur si l'on espère pouvoir anticiper au moins une partie de l'avenir d'une épidémie, malgré le rôle inévitable des « cygnes noirs » dans l'évolution des entités biologiques (Taleb, 2008).

On verra si un changement dans le génome du virus a un effet au fil du temps, avec différents résultats possibles selon que la propagation du virus est étudiée à court, moyen ou long terme. Ce qui est important pour nous, ce n'est pas le modèle d'évolution que nous aimerions appliquer, mais plutôt de discerner le panel de caractéristiques qui peuvent ou vont émerger à mesure que la pandémie s'étend, atteint un pic et se calme. À cet égard, l'épidémie actuelle était hautement prévisible et, en fait, prédite dans de nombreuses études (Moya et al., 2004 Turinici et Danchin, 2007 Horby et al., 2013 ). Plutôt que d'utiliser des modèles pour essayer de faire des prédictions, nous préférons ici essayer d'identifier les fonctions qui entrent en jeu lors d'une infection virale, pour voir comment elles pourraient nous aider à anticiper au moins une partie de l'avenir de l'épidémie.


CONCLUSIONS

De nouvelles formes d'amélioration humaine entrent de plus en plus en jeu en raison du développement technologique. Si les interventions phénotypiques et somatiques pour l'amélioration humaine posent déjà des défis éthiques et sociétaux importants, l'intervention génétique germinale héritable, nécessite des considérations beaucoup plus larges et complexes au niveau de l'individu, de la société et de l'espèce humaine dans son ensemble. Les interventions sur les lignées germinales associées aux technologies modernes sont capables d'impacts beaucoup plus rapides et à grande échelle et semblent capables de modifier radicalement l'équilibre de l'homme avec l'environnement. Nous savons maintenant qu'en plus du rôle que jouent les gènes sur l'évolution et le développement biologiques, les interventions génétiques peuvent induire des effets multiples (pléiotropie) et des interactions épigénétiques complexes entre le génotype, le phénotype et l'écologie d'un certain environnement. En raison de la rapidité et de l'échelle avec lesquelles un tel impact pourrait être réalisé, il est essentiel pour les débats éthiques et sociétaux, ainsi que les études scientifiques sous-jacentes, de considérer l'unité d'impact non seulement sur le corps humain mais aussi sur les populations humaines et leur environnement naturel (biologie des systèmes). Une distinction pratique importante entre « thérapie » et « amélioration » devra peut-être être établie et effectivement mise en œuvre dans les réglementations futures, bien qu'une ligne distincte entre les deux puisse être difficile à tracer.

À l'avenir, si nous choisissons d'améliorer génétiquement les traits humains à des niveaux peu susceptibles d'être atteints par l'évolution humaine, il serait crucial de considérer si et comment notre compréhension des humains et des autres organismes, y compris ceux domestiqués, nous permet de mieux comprendre les implications d'interventions génétiques. En particulier, une réglementation efficace du génie génétique peut nécessiter une connaissance approfondie des liens exacts entre le phénotype et le génotype, ainsi que l'interaction de l'espèce humaine avec l'environnement et vice versa.

Pour un débat plus large et cohérent, il sera essentiel que les discussions technologiques, philosophiques, éthiques et politiques sur l'amélioration humaine prennent en compte les preuves empiriques fournies par la biologie évolutive, la biologie du développement et d'autres disciplines.


Résumé

Les mitochondries sont devenues un facteur central dans la pathogenèse et la progression de l'insuffisance cardiaque, ainsi que d'autres maladies cardiovasculaires, mais aucune thérapie n'est disponible pour traiter le dysfonctionnement mitochondrial. Le National Heart, Lung, and Blood Institute a réuni un groupe d'experts de premier plan dans la recherche sur l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires et les mitochondries en août 2018. Ces experts ont passé en revue l'état actuel de la science et identifié les principales lacunes et opportunités dans les domaines de la recherche fondamentale, translationnelle et clinique. recherche portant sur le potentiel des stratégies thérapeutiques à base de mitochondries dans l'insuffisance cardiaque. L'atelier a fourni des recommandations à court et à long terme pour faire évoluer le domaine vers des stratégies cliniques pour la prévention et le traitement de l'insuffisance cardiaque et des maladies cardiovasculaires en utilisant des approches basées sur les mitochondries.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la première cause de mortalité dans les pays développés. L'augmentation de l'espérance de vie et l'amélioration des stratégies de traitement des cardiopathies ischémiques et de l'infarctus du myocarde ont entraîné une augmentation constante de la prévalence de l'insuffisance cardiaque (IC). Malgré l'utilisation de thérapies conformes aux lignes directrices, la morbidité et la mortalité de l'IC restent inacceptablement élevées. Il y a eu peu de nouvelles thérapies pour l'IC avec fraction d'éjection réduite (HFrEF) au cours des 20 dernières années, et aucune nouvelle thérapie convaincante pour l'IC avec fraction d'éjection préservée (HFpEF). De nouvelles approches, orthogonales au blocage neurohormonal traditionnel, sont donc grandement nécessaires. Le dysfonctionnement mitochondrial et le déficit énergétique ont été fortement impliqués dans le développement de l'IC. 1-3 Le ciblage de la dysfonction mitochondriale dans l'IC peut fournir de nouvelles approches qui sont à la fois hémodynamiquement favorables et complémentaires aux approches actuelles, quelque peu limitées. À ce jour, cependant, les thérapies ciblées sur les mitochondries n'ont pas réussi à avoir un impact sur ce processus pathologique. Les essais de phase III ciblant le pore de transition de perméabilité mitochondriale avec la cyclosporine, par exemple, ont été décevants malgré des résultats encourageants de phase I/II, tout comme les essais à grande échelle avec des antioxydants tels que la vitamine E.4,5 Une meilleure compréhension des mitochondries et de leur rôle dans la La pathobiologie de l'IC, en conjonction avec de meilleurs outils pour l'administration de thérapies ciblées sur les mitochondries et la surveillance de la fonction mitochondriale chez l'homme, sont nécessaires pour traduire cette stratégie de traitement innovante.

Depuis le précédent atelier axé sur les mitochondries du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) en 2007 intitulé « Modélisation de la dysfonction mitochondriale dans les maladies cardiovasculaires », 6 avancées majeures ont été réalisées et des informations moléculaires substantielles essentielles à notre compréhension se sont rapidement accumulées, apportant cette discipline classique fait l'objet d'un regain d'attention. Il est maintenant reconnu que les mitochondries, traditionnellement considérées comme la centrale électrique de la cellule, détectent et répondent aux changements et aux stress dans l'environnement cellulaire et qu'elles contrôlent les points de décision cellulaires critiques. Le récent atelier, « Unlocking the Secrets of Mitochondria: Path to a Cure in Heart Failure », 7 organisé par le NHLBI du 6 au 7 août 2018, a discuté des avancées majeures dans la science mitochondriale et identifié les principales lacunes dans les connaissances pour traduire ces avancées en mitochondries. -thérapies basées sur l'IC. Nous présentons ici les défis et les recommandations pour 5 domaines prioritaires.

Multiplicité des fonctions mitochondriales en CVD et HF

Le cœur demande une quantité importante d'énergie par rapport aux autres organes. Les mitochondries occupent environ un tiers du volume des cardiomyocytes adultes. 8 Le métabolisme oxydatif dans les mitochondries fournit la majorité de l'énergie consommée par le cœur, et l'incapacité à générer et à transférer de l'énergie a longtemps été considérée comme un mécanisme clé de l'insuffisance contractile. 9,10 Il est de plus en plus reconnu, cependant, que la fonction mitochondriale s'étend bien au-delà de celle d'une centrale électrique et comprend des rôles biologiques et régulateurs importants tels que l'équilibre redox, la biosynthèse, la signalisation des espèces réactives de l'oxygène (ROS), la croissance et la mort cellulaires, l'homéostasie ionique , le contrôle de la qualité des protéines et l'inflammation. 3,11-16 Nous commençons maintenant à comprendre que le rôle pathogène des mitochondries dans l'IC et les MCV implique non seulement une diminution de la production d'ATP, mais également une mauvaise adaptation générale du spectre de ses fonctions (Figure 1). Ces observations ont permis d'envisager une grande variété de nouvelles cibles pour les thérapies à base de mitochondries. 17,18

Figure 1. Multiplicité de la fonction mitochondriale. Les mitochondries sont connues comme la centrale électrique de la cellule. En plus de générer de l'ATP, le métabolisme intermédiaire dans les mitochondries produit des métabolites pour la biosynthèse, la modification des protéines et la transduction du signal. La phosphorylation oxydative régule l'état redox du NAD(H) et est couplée à la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) pouvant à la fois moduler et déclencher des modifications post-traductionnelles. Le métabolisme mitochondrial est stimulé par le Ca 2+, un niveau inférieur de Ca 2+ altère l'activité mitochondriale, tandis qu'une surcharge en calcium peut déclencher l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). La libération du contenu mitochondrial, tel que le cytochrome C, induit l'apoptose, ou la perte du potentiel membranaire (conséquence de l'ouverture prolongée du mPTP) provoque une privation d'ATP et une nécrose. La fuite de modèles moléculaires associés aux dommages, tels que l'ADN mitochondrial et les peptides, ou une génération excessive de ROS peut provoquer une inflammation qui entraîne d'autres dommages tissulaires. La fonction mitochondriale est également régulée par la biogenèse, la fission et la dynamique de fusion, et le contrôle de la qualité des protéines via la mitophagie. La transition des mitochondries d'une centrale électrique à un moteur de la mort implique un déplacement de l'ensemble du spectre des fonctions. Modifié avec autorisation. 3

Lacunes et opportunités de la recherche

Malgré des observations frappantes dans des études précliniques, impliquant en grande partie des modèles murins issus de la bio-ingénierie, la contribution relative de chaque fonction biologique unique des mitochondries au développement de l'IC reste incertaine. De plus, on sait peu de choses sur l'intégration de la bioénergétique mitochondriale avec chaque rôle. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques repose sur une élucidation plus poussée des mécanismes qui relient les processus impliqués dans le métabolisme oxydatif (par exemple, la sélection du carburant, la production/le transfert d'énergie et la génération/l'élimination des ROS) avec les nombreuses autres fonctions des mitochondries. Par exemple, des décennies de recherche ont révélé qu'une altération de l'énergétique myocardique s'accompagne de défauts d'utilisation du substrat, de flux du cycle de Krebs et de phosphorylation oxydative. 1,19-24 Les thérapies efficaces pour améliorer l'approvisionnement énergétique du cœur défaillant font défaut. 25-28 En outre, la question de savoir si les interventions ciblant le métabolisme intermédiaire seront suffisantes pour surmonter le dysfonctionnement mitochondrial et améliorer les résultats de l'IC est également une question importante non résolue. En outre, peu d'attention a été accordée aux rôles non énergétiques des mitochondries dans le cœur défaillant, qui jouent probablement un rôle critique dans le remodelage pathologique par le biais de modifications protéomiques et épigénomiques. 29,30

Des études précliniques démontrent que le Ca 2+ mitochondrial est un régulateur clé du métabolisme énergétique et également un déclencheur de la mort cellulaire induite par les mitochondries via l'activation du pore de transition de perméabilité mitochondriale. 31 Il existe un manque d'informations concernant l'état de la dynamique mitochondriale du Ca 2+ dans l'IC humaine, ce qui met en évidence une lacune importante dans les connaissances. Il reste controversé de savoir si les mitochondries du cœur défaillant sont privées de Ca 2+ ou surchargées. 14,32,33 Du point de vue thérapeutique, toute augmentation ou diminution extrême du Ca 2+ mitochondrial est susceptible d'entraîner des résultats négatifs, alors que des interventions plus subtiles pourraient être bénéfiques dans le cadre de l'IC ou lors d'une lésion d'ischémie-reperfusion. Pour combler ces lacunes, nous devons développer des stratégies qui modulent les niveaux de Ca 2+ mitochondrial dans la gamme physiologique. De même, il est également difficile de savoir si les taux modifiés de mitophagie dans l'IC sont suffisants pour maintenir l'équilibre entre la biogenèse et la dégradation et quelle forme de mitophagie peut être dysfonctionnelle. Des interventions subtiles pour modifier ces processus peuvent être nécessaires pour affiner la qualité mitochondriale afin d'optimiser la fonction dans l'IC. Notre compréhension incomplète des raisons pour lesquelles le programme génique métabolique est altéré dans l'IC et de la façon d'activer en toute sécurité la biogenèse mitochondriale cardiaque pour inverser les défauts de la capacité oxydative est un obstacle important au ciblage thérapeutique des mitochondries à l'heure actuelle.

Bien que le dysfonctionnement mitochondrial semble faire partie intégrante de la HFrEF, le rôle de la fonction mitochondriale dans la HFpEF est mal défini. Le manque d'efficacité des traitements HFrEF éprouvés pour améliorer les résultats de l'ICFpEF pourrait probablement indiquer que les mécanismes impliqués dans ces formes distinctes d'IC ​​diffèrent de manière significative. Il est à noter que la population HFpEF partage un certain nombre de caractéristiques avec les populations de patients connus pour avoir une fonction mitochondriale altérée (p. ex., âge avancé et obésité). Ainsi, le déchiffrement des mécanismes mitochondriaux dans l'HFpEF est hautement justifié.

Les lacunes dans les connaissances identifiées lors de l'atelier constituent une excellente feuille de route pour les travaux futurs, en particulier la recherche translationnelle sur la thérapie de l'IC axée sur les mitochondries. La recherche de la dernière décennie a identifié non seulement de multiples mécanismes pathologiques mais aussi un nombre important de cibles thérapeutiques potentielles. Le passage de ces cibles en thérapie nécessitera les efforts de collaboration des biologistes, des ingénieurs et des cliniciens qui (1) traduisent les mécanismes de la maladie en cibles médicamenteuses, (2) conçoivent des stratégies efficaces pour engager les cibles et (3) développent des systèmes de surveillance pour suivre l'évolution biologique. résultat (voir les sections « Nouveaux outils » et « Traduction aux patients »). Nous nous attendons à ce que cet effort produise des pistes prometteuses pour les tests cliniques. Reconnaître la multitude de mécanismes mitochondriaux dans l'IC devrait orienter les futures recherches vers un équilibre des régulateurs critiques de la fonction mitochondriale, tels que Ca 2+ , ROS et l'état redox. Nous continuerons à nous appuyer sur le concept selon lequel le dysfonctionnement mitochondrial dans l'IC représente un changement de spectre plutôt que la perte d'une seule fonction (Figure 1). Les travaux futurs s'efforceront de restaurer l'homéostasie plutôt que de manipuler des fonctions individuelles. Une nouvelle découverte en biologie mitochondriale réside dans l'intégration de la bioénergétique mitochondriale avec son rôle dans la régulation du destin cellulaire.

Communication intra et intercellulaire

Il est devenu de plus en plus clair que les mitochondries ne fonctionnent pas de manière isolée. La communication au sein d'une mitochondrie, entre les mitochondries et entre les mitochondries et d'autres organites cellulaires (p. Un certain nombre d'études ont montré que les métabolites mitochondriaux, tels que le thioester (acyl-coenzyme A) et les ROS, peuvent modifier directement le protéome mitochondrial, modulant ainsi rapidement l'activité mitochondriale en réponse aux changements environnementaux. 34,35 De tels circuits de régulation présentent des opportunités potentielles d'intervention car ils associent le métabolisme mitochondrial à sa sensibilité au stress. 11 De plus, la communication entre les mitochondries et le noyau par modification épigénétique est un autre mode puissant de détermination du destin cellulaire. Une phosphorylation oxydative défectueuse affecte de manière significative les processus d'acétylation et de méthylation en modifiant respectivement le métabolisme de l'acétyl-coenzyme A et le cycle de la méthionine, changements qui peuvent être inversés par la restauration de l'état redox du NADH. 36 De plus, l'α-cétoglutarate, un intermédiaire du cycle de Krebs, joue un rôle spécifique dans les réactions de déméthylation de la cytosine en tant que cofacteur de la famille Tet des dioxygénases dans le noyau. 37 En plus de la possibilité que le métabolisme mitochondrial puisse altérer la disponibilité des intermédiaires enzymatiques épigénétiques, des preuves émergentes indiquent que le génotype mitochondrial lui-même pourrait influencer les schémas de méthylation de la cytosine de l'ADN nucléaire, comme démontré dans les expériences d'échange nucléaire mitochondrial. 38 Les souris à échange nucléaire mitochondrial présentent des schémas de méthylation de l'ADN et une expression génique différentiels entre des souches ayant un ADN nucléaire identique (ADNn) mais des ADN mitochondriaux différents (ADNmt). 39 Il est intéressant de noter que ce contrôle non mendélien de l'expression des gènes s'est avéré influencer le métabolisme du corps entier et la susceptibilité à l'adiposité lors d'une alimentation riche en graisses, 40 ainsi que la susceptibilité à la surcharge du volume cardiaque. 41 Chez l'homme, les mutations de l'ADNmt ont été proposées pour contribuer à l'adaptation bioénergétique aux changements alimentaires et sont supposées moduler la susceptibilité aux maladies.42–44 Ce concept suggère que la variation naturelle du fond d'ADNmt, combinée à la coévolution de son noyau, affecte de manière significative la réponse cellulaire aux stimuli et contribue à la variabilité individuelle de la prédisposition à la maladie cardiométabolique. Différentes combinaisons ADNmt-ADNn peuvent affecter la susceptibilité à l'IC, 41,45 et il est possible que la réponse génomique mitochondriale sous-jacente pour relever les défis environnementaux puisse, de manière rétrograde, réguler les réponses des gènes nucléaires qui modulent davantage la susceptibilité à la maladie.

Lacunes et opportunités de la recherche

La nature des signaux provenant des mitochondries prédit un réseau de changements qui pose un défi pour l'identification de mécanismes et de cibles spécifiques. Bien que plusieurs médiateurs de signalisation émergents, tels que les métabolites dérivés des mitochondries, les peptides, l'ADNmt et les ROS aient été identifiés, on sait peu de choses sur leurs cibles et fonctions spécifiques dans la santé et la maladie. Il n'y a aucune information sur le métabolome mitochondrial dans les cellules vivantes. Les preuves directes de la façon dont les métabolites produits dans les mitochondries modifient les réactions biochimiques dans le noyau restent insaisissables. De plus, nous manquons de connaissances sur la quantification spécifique au site de l'occupation pour chaque modification post-traductionnelle (PTM) des protéines mitochondriales ou nucléaires. Le domaine est encore perplexe quant à l'association entre un effet biologique robuste et des modifications d'une fraction relativement faible de protéines. Parce qu'une variété de molécules peut modifier le même résidu d'acide aminé, les effets additifs et même synergiques (ou antagonistes) entre les populations de protéines portant des modifications différentes sur le même site doivent être considérés dans leur totalité. De même, le rôle des PTM des protéines mitochondriales et leurs effets sur les interactions protéine-protéine est mal compris.

Pour mieux comprendre comment l'ADNmt influence la susceptibilité des patients aux MCV et à l'IC, nous devons acquérir une compréhension approfondie des polymorphismes et des mutations de l'ADNmt dans la population générale. Les différences tissulaires dans les variantes mitochondriales et leur impact sur la pathogenèse et la progression de l'IC n'ont pas été abordées. Les études animales axées sur la relation causale entre les interactions mitochondries-génome nucléaire font actuellement défaut. Des preuves dérivées d'échantillons de grande taille sont nécessaires pour déterminer si le génotype mitochondrial peut être utilisé pour la stratification et le traitement des patients atteints d'IC.

L'atelier a reconnu qu'une meilleure compréhension de la façon dont les mitochondries contrôlent les fonctions nucléaires par l'épigénétique, les voies de détection des dommages ou simplement par leur origine maternelle fera considérablement progresser le domaine. L'impact global du grand nombre de changements qui peuvent se produire par le biais de ces mécanismes semble être un problème à résoudre par une analyse à voie unique, mais peut être abordé plus facilement par une approche systémique. Avec des outils émergents en main ou en développement qui intègrent l'analyse multiomique avec le phénotypage mitochondrial profond, nous avons une énorme opportunité de découverte et d'innovation. Des études futures résoudront le mécanisme par lequel les protéomes et les métabolomes traduisent les signaux biologiques en sorties fonctionnelles (Figure 2). Par exemple, nous définirons comment des métabolites spécifiques sont altérés par divers stress, quels métabolites sont sécrétés par les mitochondries et vers l'espace extracellulaire, comment le taux de sécrétion est modulé par l'activité mitochondriale et comment ces métabolites signalent d'autres cellules. Nous déterminerons les mécanismes par lesquels les PTM modifient le phénotype mitochondrial à travers les réseaux et les interactomes. De futures thérapies seront développées pour cibler les mécanismes de signalisation rétrograde vers le noyau ou la diaphonie rétrograde-antérograde, y compris de nouvelles voies pour moduler les réponses immunologiques, le repliement des protéines, les réponses au stress réticulaire endoplasmique et les processus de dégradation des protéines.

Figure 2. Cibler les fonctions mitochondriales dans la santé et les maladies cardiaques, pulmonaires et sanguines. Les mitochondries de plusieurs types de cellules et d'organes contribuent à la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque ou de ses facteurs de risque. Une meilleure compréhension de la biologie mitochondriale de base, y compris la multiplicité des fonctions jouées par les mitochondries, leur rôle dans la communication intra- et intercellulaire, et la relation entre le génotype mitochondrial et le phénotype est une priorité élevée dans le développement d'une thérapie basée sur les mitochondries. D'autres domaines prioritaires ont souligné le besoin d'outils améliorés et le développement de nouvelles approches pour l'étude de la fonction mitochondriale chez l'homme et le développement de stratégies pour la traduction des observations de base à la clinique. Mt indique les PBMC mitochondriales, les cellules mononucléées du sang périphérique et les ROS, les espèces réactives de l'oxygène.

Phénotype et génotype

Le rôle du phénotype et du génotype mitochondrial dans la détermination de la réponse aux stress environnementaux et la propension au développement de l'IC est mal compris. Il est de plus en plus clair que la fonction mitochondriale est hétérogène selon les types de cellules et de tissus, et d'une personne à l'autre. Le génotype et le phénotype mitochondrial sont influencés par des facteurs intrinsèques tels que la génétique, la race, l'âge et le sexe. Une telle hétérogénéité peut influencer la réponse à des facteurs environnementaux tels que l'alimentation et contribuer à la pathobiologie des facteurs de risque courants d'IC ​​tels que l'hypertension, le diabète sucré, l'obésité, l'inflammation et le vieillissement.

La variation génétique naturelle préexistante est une base probable pour le risque différentiel parmi les individus. À cet égard, les mutations de l'ADNmt ont été proposées comme base pour l'adaptation bioénergétique aux changements de régime alimentaire et de climat à l'époque préhistorique, et sont aujourd'hui supposées contribuer à la susceptibilité aux maladies cardiométaboliques. 42-44 La variation naturelle du fond de l'ADNmt, combinée à la coévolution de l'ADNn, peut affecter la réponse cellulaire aux stimuli environnementaux et peut expliquer la complexité de la prédisposition d'un individu aux maladies métaboliques. 41 Ainsi, différentes combinaisons ADNmt-ADNn peuvent affecter la sensibilité à l'IC. Le concept d'interaction génétique mitochondriale-nucléaire, ou génétique mito-mendélienne, peut fournir un moyen de contrôle central de la fonction cellulaire. Le vieillissement et le sexe sont des déterminants intrinsèques pouvant affecter le phénotype mitochondrial. Le vieillissement, facteur de risque majeur de l'IC, est associé à la dégradation de l'intégrité génétique nucléaire et mitochondriale en raison du raccourcissement des télomères, processus auquel s'oppose la transcriptase inverse de la télomérase. La transcriptase inverse de la télomérase mitochondriale est associée à des effets bénéfiques et protecteurs, notamment un métabolisme amélioré, une réduction des ROS et une intégrité accrue de l'ADNmt. 46 Des différences entre les sexes ont été notées en ce qui concerne les mitochondries dans le cœur, 47,48 mais les conséquences fonctionnelles ne sont pas claires. Les récepteurs des œstrogènes et des androgènes ont été localisés dans les mitochondries dans divers types de cellules, et un certain nombre de différences sexuelles ont été décrites en ce qui concerne l'efficacité mitochondriale, la production de ROS, la capacité antioxydante, la préférence de substrat et la manipulation du Ca 2+ dans le cœur. Des études ont également noté des différences clés dépendantes du sexe dans l'expression et la PTM des protéines mitochondriales clés.

Le dysfonctionnement mitochondrial peut jouer un rôle dans la pathobiologie d'importants facteurs de risque d'IC, notamment l'hypertension, le diabète sucré, l'obésité, l'inflammation et le vieillissement (Figure 2). Les mitochondries sont une source majeure de ROS, tels que le superoxyde et le peroxyde d'hydrogène, qui entraînent des dommages aux organes cibles, un dysfonctionnement, une hypertrophie et une inflammation. L'hypertension est associée à l'épuisement et à l'inactivation de la déacétylase mitochondriale clé, la sirtuine 3, qui est impliquée dans la régulation des étapes métaboliques clés. La déplétion de la sirtuine 3 favorise le développement de l'hypertension et de la fibrose cardiaque. Le diabète sucré et l'obésité favorisent un changement de phénotype mitochondrial en faveur de l'oxydation des acides gras et de l'atténuation de l'oxydation du glucose. Certaines des premières conséquences de l'augmentation du flux d'acides gras dans le cœur diabétique sont une augmentation du découplage mitochondrial et de la génération de ROS, ce qui entraîne une diminution de la synthèse d'ATP malgré la demande énergétique élevée. Les réponses mitochondriales initialement adaptatives peuvent devenir inadaptées avec une activité de phosphorylation oxydative réduite, une expression réduite des protéines, une fonction altérée des complexes de chaînes de transport d'électrons et l'accumulation de mitochondries endommagées. La spectroscopie par résonance magnétique cardiaque a montré que les réserves de créatine phosphate de haute énergie sont diminuées en association avec des modifications oxydatives dans les protéines de la chaîne de transport d'électrons. 49,50 Le phénotype mitochondrial du diabète de type 2/obésité semble différer de celui des modèles de HFrEF, ce qui suggère que le diabète sucré et l'obésité peuvent interagir avec d'autres facteurs de risque d'IC. L'inflammation est une caractéristique commune associée à l'hypertension, au diabète sucré, à l'obésité et à d'autres facteurs de risque d'IC. Bien que les niveaux de cytokines inflammatoires soient élevés dans l'IC et soient en corrélation avec sa gravité et son pronostic, la ou les sources des cytokines circulantes n'ont pas été identifiées. Comme pour les autres organes solides, cependant, le cœur possède une population modeste de macrophages résidents et de cellules dendritiques qui assurent une fonction de surveillance immunitaire pour maintenir l'homéostasie cellulaire. Les caractéristiques procaryotes ancestrales des mitochondries conservent des signatures bactériennes qui, lorsqu'elles sont libérées après un stress mitochondrial, peuvent fonctionner comme des modèles moléculaires associés aux dommages pour activer l'immunité innée qui peut amplifier l'inflammation ultérieure. 51 Les cardiomyocytes et les cellules musculaires squelettiques peuvent ainsi fonctionner comme des cellules immunitaires non professionnelles qui répondent à un contrôle de qualité mitochondrial perturbé en lançant des programmes de surveillance immunitaire intracellulaire pour provoquer une inflammation, favorisant ainsi un dysfonctionnement des muscles cardiaques et squelettiques.

Lacunes et opportunités de la recherche

Le phénotypage et le génotypage mitochondrial chez l'homme et les modèles animaux d'IC, en combinaison avec de grandes bases de données de séquences de gènes nucléaires, sont nécessaires pour répondre à plusieurs questions : en quoi le phénotype mitochondrial diffère-t-il dans l'IC de diverses causes ? Comment le génotype nucléaire et mitochondrial sous-jacent, le sexe et l'âge affectent-ils le phénotype mitochondrial et contribuent-ils à une susceptibilité accrue ou réduite aux facteurs de risque d'IC ​​ou d'IC ​​tels que l'hypertension, le diabète sucré, l'obésité, le vieillissement et l'inflammation ? Comment les changements dans la bioénergétique mitochondriale médiés par des mutations fonctionnelles de l'ADNmt et de l'ADNn modulent-ils les voies et les fonctions cellulaires ? Comment les changements qui en résultent dans la signalisation des oxydants et le flux de métabolites (par exemple, le cycle de l'acide citrique) façonnent la réponse de la cellule hôte aux changements dans le microenvironnement cellulaire ? Pour répondre à ces questions et aux questions connexes, il est important de développer une empreinte génomique nucléaire-mitochondriale chez l'homme pour comparer les ensembles de données longitudinales au sein des cohortes. Un défi à long terme est l'identification des mécanismes par lesquels différentes variations génétiques ADNmt-ADNn modifient les systèmes métaboliques qui affectent la susceptibilité aux maladies. De même, il est important de déterminer comment le sexe et l'âge affectent le phénotype et le génotype mitochondrial. Quel est le rôle du raccourcissement des télomères lié à l'âge dans l'augmentation de l'incidence de l'IC avec l'âge, et l'activation de la transcriptase inverse de la télomérase représente-t-elle une stratégie potentiellement utile pour réduire les conséquences néfastes du vieillissement cardiovasculaire ? Comment les différences liées au sexe dans la biologie et la fonction mitochondriales contribuent-elles à l'IC ? Existe-t-il un lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et l'inflammation dans la physiopathologie de l'IC ? Les réponses à ces questions et aux questions connexes élargiront notre connaissance des mécanismes de la maladie dans l'IC et identifieront les opportunités pour la médecine de précision dans sa prévention et son traitement.

Nouveaux outils

Comme dans d'autres disciplines, les progrès des technologies de pointe de la génomique, de la protéomique, de la transcriptomique, de la métabolomique et de l'épigénomique ont conduit à des découvertes révolutionnaires dans le domaine de la biologie mitochondriale. Notre compréhension de la physiologie mitochondriale est encore améliorée par la disponibilité de capteurs spécifiques aux compartiments et la capacité d'évaluer la respiration mitochondriale dans les cellules intactes. Malgré l'augmentation de nos connaissances, nous n'avons pas la capacité de discerner et de phénotyper en profondeur les mitochondries en ce qui concerne les maladies cardiaques. Il est important de noter que des outils et des technologies permettant de traduire les découvertes fondamentales en pratique clinique sont nécessaires de toute urgence.

Lacunes et opportunités de la recherche

Premièrement, nous manquons d'informations quantitatives rigoureuses sur la dynamique du génome, du protéome, du transcriptome, du métabolome, de l'interactome et de l'épigénome dans différentes cellules sous-jacentes aux phénotypes cardiaques (à la fois des systèmes modèles et des cohortes cliniques, par exemple, Trans-Omics for Precision Medicine). Des exemples spécifiques de lacunes d'une importance critique comprennent (1) la compréhension des séquences d'ADNmt dans les lignées cellulaires renouvelables (par exemple, les lignées cellulaires lymphoblastoïdes) en ce qui concerne l'ADN dérivé du sang total chez les mêmes individus et comment elles sont liées à la fonction mitochondriale et aux phénotypes de la maladie (2 ) élucider une carte complète des PTM protéomiques (3) résoudre le mécanisme par lequel les mitochondries communiquent et signalent à d'autres compartiments et (4) obtenir des informations structurelles quantitatives définissant l'interface/diaphonie entre les interactomes protéine-protéine. Deuxièmement, nous manquons d'outils de calcul et de plates-formes pour le phénotypage en profondeur, qui incluent l'extraction d'informations à partir d'ensembles de données et la distinction entre causalité et corrélation. Nous avons besoin de nouvelles stratégies basées sur l'apprentissage automatique pour l'analyse des données, capables d'embrasser les complexités inhérentes et le volume des ensembles de données mitochondriales. Troisièmement, nous manquons d'ensembles de données bien organisés et il nous manque un atlas moléculaire mitochondrial bien organisé intégrant divers ensembles de données omiques, fonctionnelles et cliniques (par exemple, un graphique de connaissances mitochondriales). Les ensembles de données et les outils existants sont utiles mais limités, et l'organisation relationnelle des divers ensembles de données est obscure. Dans leur état actuel, ils sont insuffisants pour soutenir la traduction clinique et l'application des connaissances mitochondriales. Quatrièmement, les systèmes modèles manquent pour les études in vivo intégrées, tels que les modèles de grands animaux, les souris rapporteurs et les modèles pour étudier les différences entre les sexes. Ces outils sont essentiels pour relier le tube à essai et les résultats informatiques aux tests cliniques. Cinquièmement, nous avons besoin d'outils pour évaluer la fonction mitochondriale chez les patients atteints de MCV. Étant donné que l'échantillonnage de tissus pour l'analyse mitochondriale est actuellement peu pratique et largement impossible pour l'IC, l'effort de traduction actuel est sérieusement limité par le manque de lectures de substitution de l'intégrité mitochondriale des tissus ou de biomarqueurs du dysfonctionnement mitochondrial. Enfin, seuls des outils/réactifs très limités sont disponibles pour cibler les mitochondries dans le cadre in vivo. Les véhicules pour la livraison de cargaisons ciblées sur les mitochondries ou les méthodes de manipulation de l'ADNmt restent un défi sérieux dans la recherche translationnelle.

Ces défis ouvrent la voie à plusieurs opportunités passionnantes dans la recherche sur les mitochondries, mettant en lumière les nombreuses façons dont les outils et la technologie peuvent aider à faire progresser la biologie et la médecine cardiovasculaires. Des éléments d'action clés ont été identifiés au cours de l'atelier pour finalement réaliser ces opportunités. Pour la première fois, nous possédons les outils nécessaires pour effectuer un phénotypage clinique approfondi en obtenant des informations complètes et quantitatives sur les omiques pour le phénotype pertinent via le programme Trans-Omics for Precision Medicine de NHLBI. Cela fournira une caractérisation inégalée des informations génomiques, protéomiques, transcriptomiques, métabolomiques et épigénétiques et facilitera l'analyse interactomique. Le développement ultérieur de ces outils et de leurs capacités à résoudre les différentes dimensions omiques permettra l'identification de changements statistiquement significatifs et biologiquement pertinents dans les interactions protéine-protéine, protéine-métabolite et métabolite-métabolite pour révéler les détails au niveau moléculaire qui sous-tendent le dysfonctionnement mitochondrial. 52-55 Nous pouvons créer des systèmes modèles dans lesquels nous relions systématiquement les informations de séquence d'ADNmt aux phénotypes fonctionnels pour comprendre l'impact des variations génétiques. D'autres recherches sur les mutations homoplasmiques et hétéroplasmiques de l'ADNmt 56 dans différents types de cellules fourniront une base importante pour comprendre les contributions du génome mitochondrial à la maladie. Grâce à l'utilisation de puissantes plateformes de calcul basées sur l'intelligence artificielle et l'apprentissage automatique, un grand volume d'informations peut être intégré dans un atlas moléculaire relationnel grâce à la construction d'un graphe de connaissances mitochondrial, fournissant une démonstration en direct de la façon dont les ensembles de données omiques/fonctionnelles/cliniques peuvent faciliter notre compréhension de la pathogenèse de l'IC. 57,58

La traduction des thérapies basées sur les mitochondries nécessitera des méthodes nouvelles et améliorées pour évaluer et modifier la fonction mitochondriale. Le développement et le partage de modèles animaux qui rendent compte de la fonction mitochondriale dans un cadre intégré accéléreront l'effort de traduction. Le développement de biomarqueurs et de modalités d'imagerie qui permettent une évaluation non invasive et longitudinale de la fonction mitochondriale chez les patients est essentiel pour faire passer les découvertes aux tests cliniques et aux soins. Les biomarqueurs seront également utilisés pour identifier des sous-ensembles de patients présentant différents déficits mitochondriaux qui sont les plus susceptibles de répondre à des formes spécifiques de thérapie et pour suivre l'engagement des cibles avec de telles interventions. Conformément aux divers exemples que nous avons fournis, ces outils nécessitent l'intégration d'approches analytiques, biochimiques, moléculaires, génétiques, bioinformatiques et d'apprentissage automatique qui mesurent et décodent les propriétés mitochondriales in vivo et in vitro. Les innovations feront progresser la recherche et le ciblage thérapeutique des mitochondries.

Traduction aux patients

Le dysfonctionnement mitochondrial a été impliqué dans la physiopathologie de l'IC d'étiologies et de types multiples (par exemple, HFrEF contre HFpEF). Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes du dysfonctionnement mitochondrial et l'identification de cibles thérapeutiques potentielles. La traduction réussie de la thérapie ciblée sur les mitochondries aux patients atteints d'insuffisance cardiaque reste cependant insaisissable, avec peu d'essais cliniques à ce jour. Plusieurs approches prometteuses ont été suggérées par des études dans des modèles animaux d'IC, notamment des antioxydants ciblés sur les mitochondries, des interventions visant à rétablir l'équilibre redox du NADH, l'élamiprétide, la coenzyme Q, le resvératrol et une variété de petites molécules qui peuvent agir en empêchant la surcharge mitochondriale de sodium. Bien que chacun ait connu un certain succès dans les modèles précliniques, très peu sont passés aux essais cliniques chez les patients atteints d'IC. Il convient de noter que toutes ces thérapies potentielles semblent agir de manières différentes des médicaments actuellement utilisés pour l'IC.Les antioxydants diminuent les effets d'un excès de ROS, l'élamiprétide peut stabiliser la cardiolipine, les précurseurs NAD + et le resvératrol peuvent augmenter l'activité de la sirtuine, tandis que la ranolazine, les inhibiteurs du cotransporteur sodium/glucose 2 et le CGP-37157 peuvent agir en corrigeant l'équilibre sodium/calcium dans les mitochondries. 59 Ainsi, le mécanisme d'action des thérapies ciblant les mitochondries, en général, est susceptible d'être orthogonal aux thérapies actuelles et a ainsi le potentiel d'exercer des effets bénéfiques complémentaires.

L'une des rares thérapies ciblées sur les mitochondries à être testée chez l'homme est la coenzyme Q, un transporteur d'électrons liposoluble qui joue un rôle central dans le transport des électrons et la synthèse d'ATP. Des taux réduits de coenzyme Q myocardique et plasmatique ont été observés dans certaines études chez des patients atteints d'IC, et des méta-analyses ont suggéré un bénéfice clinique possible. 60,61 Q-SYMBIO (Coenzyme Q10 comme traitement d'appoint de l'insuffisance cardiaque chronique : un essai randomisé, en double aveugle, multicentrique axé sur les symptômes, le statut des biomarqueurs), un essai randomisé de la coenzyme Q pendant 2 ans chez 420 patients atteints de New York Les HFrEF de classe III et IV de la Heart Association ont montré des diminutions prometteuses de la morbidité et de la mortalité. 62 L'élamiprétide est un petit peptide qui cible la membrane interne mitochondriale où se produit l'association avec la cardiolipine, et il a été démontré qu'il conduisait à des améliorations bioénergétiques dans divers modèles de dysfonctionnement mitochondrial. Chez la souris, l'élamiprétide administré par pompe osmotique pendant 4 semaines a entraîné des améliorations de plusieurs aspects du remodelage indésirable et de la fonction cardiaque dans des modèles d'IC ​​causée par une perfusion d'angiotensine et une surcharge de pression. 63,64 Chez les chiens atteints d'IC ​​induite par embolisation, l'élamiprétide administré par injection sous-cutanée quotidienne pendant 3 mois a entraîné des améliorations de l'hémodynamique myocardique et de la fonction mitochondriale. 65 L'expérience clinique avec l'élamiprétide dans l'IC a jusqu'à présent été limitée à 8 patients atteints d'ICrEF ayant reçu une perfusion unique de 4 heures. 66 L'élamiprétide est également testé chez des patients atteints de maladies de dysfonctionnement mitochondrial, notamment le syndrome de Barth, une maladie génétique ultrarare causée par un remodelage défectueux de la cardiolipine mitochondriale qui se caractérise par une cardiomyopathie dilatée et une myopathie squelettique.

Des altérations de l'état redox du NADH et du NADPH ont été observées dans l'IC. En plus des conséquences sur la régulation redox cellulaire, NAD + est un cosubstrat pour plusieurs enzymes, y compris les sirtuines désacétylases, et joue ainsi un rôle essentiel dans les PTM des protéines par la lysine qui sont importantes pour de multiples processus métaboliques cellulaires et la transduction énergétique. Dans les modèles murins d'IC, l'administration de NAD+ ou des précurseurs NAD+ nicotinamide mononucléotide ou nicotinamide riboside a ralenti le développement de l'IC. 13,67,68 Le nicotinamide riboside est entré dans les essais cliniques dans l'IC systolique. Le resvératrol est un polyphénol naturel ayant des effets pléotropes, notamment des propriétés antioxydantes et l'activation des sirtuines. Des études précliniques ont suggéré que le resvératrol et les dérivés de flavonoïdes synthétiques apparentés exercent des effets bénéfiques dans divers modèles d'IC, et au moins un essai clinique randomisé sur le resvératrol est en cours chez des patients atteints d'IC.

Un problème majeur dans la traduction des thérapies ciblant les mitochondries chez l'homme est la difficulté inhérente à l'évaluation de la fonction mitochondriale cardiaque in vivo. La tomographie par émission de positons et la spectroscopie par résonance magnétique sont les approches non invasives actuellement disponibles pour étudier le métabolisme cardiaque in vivo. Le premier a été principalement utilisé pour quantifier l'absorption et l'utilisation du substrat et le second pour mesurer les phosphates cardiaques à haute énergie et le renouvellement avec la spectroscopie par résonance magnétique 31P. Ces techniques ont été appliquées à la fois à des modèles animaux d'IC ​​et à des humains atteints d'IC, ce qui a conduit à plusieurs découvertes importantes, notamment que (1) l'utilisation du substrat cardiaque est altérée dans l'IC, (2) les pools cardiaques de phosphate à haute énergie et le taux de renouvellement de l'ATP par la réaction de la créatine kinase sont significativement déprimés, (3) les changements énergétiques précèdent souvent la fonction ventriculaire et les changements de remodelage, et (4) l'énergétique cardiaque déprimée prédit indépendamment les résultats cliniques de l'IC et la mortalité. Une approche alternative ou complémentaire à l'évaluation de la fonction mitochondriale chez l'homme est la mesure de la fonction bioénergétique/mitochondriale par respirométrie ou analyse de flux extracellulaire dans les plaquettes et les leucocytes circulants humains. 69-71 Des observations dans diverses maladies, notamment le diabète de type 2, l'hypertension artérielle pulmonaire et l'asthme, ont conduit à suggérer que les altérations mitochondriales des cellules circulantes pourraient être utilisées comme biomarqueur de la maladie. Il reste à déterminer comment et dans quelle mesure la fonction mitochondriale systémique est liée à la fonction mitochondriale dans les organes cibles, notamment le cœur, les muscles squelettiques et le système vasculaire.

Lacunes et opportunités de la recherche

Bien que les travaux précliniques suggèrent le bénéfice potentiel des thérapies ciblant les mitochondries dans l'IC, il reste à établir si l'amélioration de la fonction mitochondriale entraînera une amélioration des résultats cliniques chez les patients. Comme souligné dans les sections précédentes, le succès de la traduction aux patients dépendra de manière critique des progrès continus dans la compréhension du rôle physiopathologique des mitochondries dans l'IC et du développement d'agents thérapeutiques efficaces ciblant les mitochondries. La traduction clinique présente des obstacles non rencontrés dans les études précliniques. Les patients sont hétérogènes en ce qui concerne une myriade de facteurs pouvant affecter le génotype et le phénotype mitochondrial, et donc la susceptibilité aux défis métaboliques et aux facteurs de risque d'IC ​​tels que l'hypertension, le diabète sucré, l'obésité, le vieillissement et l'inflammation. En plus de cette variabilité inhérente d'un patient à l'autre, l'IC est un syndrome avec de nombreuses causes qui ont des mécanismes physiopathologiques distincts et qui se chevauchent. Par conséquent, d'importantes différences spécifiques au patient et à la cause dans le phénotype mitochondrial peuvent affecter le succès d'une intervention particulière ciblée sur les mitochondries. En conséquence, il sera important que la relation entre la physiopathologie de l'IC et le phénotype mitochondrial soit clarifiée et prise en compte dans la conception des essais cliniques d'agents ciblés sur les mitochondries. Cette hétérogénéité physiopathologique peut être particulièrement importante en ce qui concerne les patients avec HFpEF versus HFrEF.

Un autre obstacle est la difficulté de mesurer la fonction mitochondriale chez l'homme. La tomographie par émission de positons et la spectroscopie par résonance magnétique sont des technologies exigeantes qui ne sont pas largement disponibles en dehors des établissements d'enseignement et de recherche. Les spectroscopies par résonance magnétique 31P et 13C ont une sensibilité limitée et une résolution spatiale relativement faible, et leur capacité démontrée à fournir des mesures sophistiquées du métabolisme cardiaque dans des cœurs isolés n'a pas été entièrement transposée dans des études in vivo chez l'homme. Des moyens meilleurs, plus robustes et non invasifs pour mesurer la fonction mitochondriale in vivo et le métabolisme énergétique sont absolument nécessaires pour sonder les liens entre le métabolisme mitochondrial altéré et le développement de l'IC chez les patients, pour identifier les sous-ensembles de patients les plus susceptibles de répondre à une thérapie particulière, pour évaluer la effet de la thérapie sur la fonction mitochondriale, et pour déterminer la relation entre les changements de la fonction mitochondriale et les paramètres cliniques. Les biomarqueurs et les tests indicatifs de la fonction mitochondriale dans les cellules circulantes pourraient fournir des conseils utiles dans la sélection des patients et l'évaluation des réponses thérapeutiques. D'autres études sont nécessaires pour déterminer les relations entre ces biomarqueurs et la fonction mitochondriale dans les organes cibles tels que le cœur et les muscles squelettiques. Enfin, à mesure que les opportunités d'essais cliniques augmentent, il est important de développer une approche basée sur un réseau qui facilite l'utilisation de protocoles, de mesures et de stratégies standardisés, y compris la stratification sur des facteurs clés tels que l'étiologie de la maladie, l'âge, la race et le sexe.

Résumé et recommandations

L'atelier de 2 jours a identifié 5 domaines prioritaires de recherche pour promouvoir le développement de thérapies dirigées contre les mitochondries pour l'IC. Plusieurs des priorités portaient sur la nécessité de mieux comprendre les aspects pertinents de la biologie mitochondriale de base, notamment la multiplicité des fonctions jouées par les mitochondries, leur rôle dans la communication intra- et intercellulaire, et la relation entre le génotype mitochondrial et le phénotype (Figure 2). D'autres domaines prioritaires ont souligné le besoin d'outils améliorés pour l'étude de la fonction mitochondriale chez l'homme et le développement de stratégies pour la traduction des observations de base à la clinique. Les recommandations se répartissaient en 3 domaines principaux.

Recommandation 1

Favoriser des approches systémiques multidisciplinaires et intégrées pour définir le rôle mécaniste des mitochondries dans la santé et les maladies cardiovasculaires et découvrir de nouvelles opportunités thérapeutiques.

Les études intégrant les multiplicités de la fonction mitochondriale s'étendant au-delà de la fourniture d'énergie, telles que la communication mitochondrie-nucléaire, les PTM, les ROS et l'homéostasie du Ca 2+, et la régulation des réponses inflammatoires, sont essentielles au développement ultérieur du domaine et à l'identification de nouvelles thérapies.

La relation génotype-phénotype mérite une enquête plus approfondie et devrait être incluse, telle que l'évaluation de l'influence de l'âge, du sexe et de la race sur les réponses mitochondriales au stress.

Il est fortement recommandé que les futurs projets adoptent une approche scientifique d'équipe en réunissant des chercheurs de toutes les disciplines, tels que des biologistes, des informaticiens, des ingénieurs, des épidémiologistes et des cliniciens.

Recommandation 2

Développer et partager avec la communauté de nouveaux réactifs, outils et connaissances pour la recherche mitochondriale chez l'homme et dans des modèles animaux et cellulaires pertinents sur le plan translationnel, y compris des modalités d'imagerie, des agents pharmacologiques, des biomarqueurs, des approches multiomiques et informatiques.

Développer de nouveaux réactifs et outils pour non seulement fournir des informations multiomiques sur les mitochondries, mais également générer des cartes de connaissances qui permettent une traduction rapide des découvertes en laboratoire.

Les innovations techniques en matière de modélisation, d'intervention et de suivi de la fonction mitochondriale in vitro et in vivo sont particulièrement encouragées.

Les biomarqueurs qui identifient des populations de patients spécifiques qui bénéficieront d'un traitement à base de mitochondries sont d'une grande importance pour les essais cliniques.

Recommandation 3

Favoriser les approches translationnelles des thérapies mitochondriales pour une traduction rapide de nouvelles thérapies et découvertes en essais cliniques.

Développer des techniques pour évaluer la fonction mitochondriale cardiaque chez les patients atteints d'IC, y compris l'identification de biomarqueurs, pour identifier le phénotype mitochondrial, guider la sélection des patients et évaluer les effets de nouveaux agents thérapeutiques sur la fonction mitochondriale.

Réaliser des études de validation de principe dans des populations de patients relativement homogènes sélectionnés en fonction des principaux déterminants du phénotype mitochondrial pour évaluer la relation entre la fonction mitochondriale et la performance cardiaque.

Utilisez une approche de développement clinique basée sur le réseau qui normalise les protocoles, les mesures et les stratégies de sélection des patients.

Remerciements

Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement celles du National Heart, Lung, and Blood Institute, des National Institutes of Health ou du département américain de la Santé et des Services sociaux.

Sources de financement

Cet atelier a été soutenu par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Institutes of Health (NIH). Les subventions pertinentes des auteurs sont répertoriées dans ce qui suit : NIH R01GM086688 (au Dr Bruce) NIH R01DK103750, NIH 1UL1TR001430 et American Heart Association 16GRNT27660006 (au Dr Bachscmid) NIHR01DK098646, NIH R01DK100826 et American Heart Association 16GRNT30990018 (au Dr Bachscmid) NIH RO1HL064750 et NIH NO1HV-28178 (au Dr Colucci) NIH R35HL135736, NIH R01HL128071, et le Harrington Discovery Institute (au Dr Dorn) NIH R01HL124116 (au Dr Dikalov) NIH P01HL112730, NIH R01HL R01HL1201HL14, NIH45014 , NIH R01HL058493 (au Dr Kelly) NIH R01HL136496 (au Dr Kohr) NIH R01HL52141 (au Dr Mochly-Rosen) NIH R01HL128071, NIH R01HL130861, NIH R01HL138475 (au Dr Kitsis) NIH R01HL R01HL01HL1144, NIHowski ) NIH R01HL125695 (au Dr McClung) NIH R01HL137259 et NIH R01HL134821 (au Dr O'Rourke) NIH R21HL126209 et NIH P01HL092969 (au Dr O'Brien) NIH R01HL126952 (au Dr Park) NIH R1, HLNIH16003-0101, Hémophilie Center of Western Pennsylvania (au Dr Shiva) NIH R01HL122124, NIH R01HL093671, NIH R01HL137426, NIH R01HL142864 et NIH R01HL137266 (au Dr Sheu) NIH R01HL110349, NIH R01HL129510, NIH Dr R01HL126201, et NIH2801 R01MH108592, NIH R01OD010944 et US Department of Defense W81XWH-16-1-0401 (au Dr Wallace) et NIH R01HL61912 et NIH R01HL63030 (au Dr Wong).

Divulgations

Le Dr Dorn est l'un des fondateurs de Mitochondria in Motion, Inc., une société de recherche et de développement en biotechnologie basée à Saint Louis, Missouri, axée sur l'amélioration du trafic et de la forme physique des mitochondries dans les maladies neurodégénératives. Le Dr Kitsis est co-fondateur d'Aspida Therapeutics Inc. et consultant pour Amaron Bio. Le Dr Vernon est le chercheur principal d'un essai clinique parrainé par Stealth Biotherapeutics, Newton, MA.


Affiliations

Faculté de médecine, Faculté de médecine de l'Université de Boston, Boston, MA, États-Unis

Section rénale, Département de médecine, Faculté de médecine de l'Université de Boston, Boston, MA, États-Unis

Mohamed Hassan Kamel & Vipul C. Chitalia

Système de santé des anciens combattants de Boston, Boston, MA, États-Unis

Laboratoire mondial de co-création, Institute of Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

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Contributions

Tous les auteurs ont contribué de manière égale à la rédaction et à la révision/édition avant la soumission.

Auteur correspondant


Résumé

Fond

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) devient rapidement un problème de santé mondial. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la cause la plus fréquente de mortalité chez les patients atteints de NAFLD. La NAFLD et les MCV partagent plusieurs facteurs de risque communs, notamment l'obésité, la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 (DT2). Une dyslipidémie athérogène, caractérisée par une hypertriglycéridémie plasmatique, une augmentation des petites particules denses de lipoprotéines de basse densité (LDL) et une diminution des taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C), est souvent observée chez les patients NAFLD.

Portée de l'examen

Dans cette revue, nous mettons en évidence des études épidémiologiques récentes évaluant le lien entre la NAFLD et le risque de MCV. Nous nous concentrons en outre sur les récentes connaissances mécaniques sur les liens entre la NAFLD et le métabolisme altéré des lipoprotéines. Nous discutons également des stratégies thérapeutiques actuelles pour la NAFLD et de leur impact potentiel sur le risque de MCV associé à la NAFLD.

Principales conclusions

Les altérations du métabolisme hépatique des lipides et des lipoprotéines sont des facteurs majeurs contribuant à l'augmentation du risque de MCV chez les patients NAFLD, et de nombreuses thérapies NASH prometteuses en cours de développement améliorent également la dyslipidémie dans les essais cliniques.


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