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Quel est le nombre attendu d'enfants qui doivent naître pour que chaque mutation ponctuelle possible se produise une fois ?


Je lis The Perfect Health Diet, et l'auteur y dit que la probabilité d'une mutation ponctuelle est de (175/3*10^9) par nouvel enfant. Il poursuit ensuite en écrivant :

Au Paléolithique, avec 100 000 enfants par génération, il aurait fallu 8 000 générations, soit 160 000 ans, pour que chaque mutation possible se produise une fois.

Aujourd'hui, avec plus d'un milliard d'enfants par génération, chaque mutation ponctuelle possible apparaît désormais une vingtaine de fois par génération, soit presque chaque année.

En utilisant sa probabilité, j'obtiens que vous avez besoin de 1 / (175 / (3 * 10^9)) (ce qui correspond à environ 17 millions d'enfants). Mais il écrit que pour l'ère paléolithique, il faut 10 000 * 8 000 = 80 millions d'enfants ! Quelqu'un peut-il m'aider à comprendre comment il a obtenu ce numéro ?

ÉDITER Mes calculs étaient erronés :-) laissant le calcul og. Voici la référence qu'il cite :

"Estimation of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans" par Michael W. Nachman et Susan L. Crowell. par génération."


Je ne pense pas que le raisonnement du livre soit correct.

Il y a environ 3 milliards de paires de bases dans le génome humain, mais seulement environ 25 000 gènes codant pour les protéines. Du haut de ma tête, je me souviens que chaque enfant a environ 30 mutations. Si c'est dans le génome total et s'il s'agit de mutations ponctuelles et qu'il y a 4 options pour la paire de bases, alors nous avons des mutations de 30 $ sur 12 milliards d'options chez chaque enfant. Ainsi, chaque mutation ponctuelle possible a une probabilité de 30 $/12 ext{ billion} = 2,5 imes 10^{-9}$ ou 1 $/(2,5 imes 10^{-9})$ si vous préférez. Le numéro du livre est 23 fois plus grand mais dans la même fourchette approximative. Appelons cette probabilité $p$.

Maintenant, la probabilité qu'une mutation se produise chez n enfants au moins une fois est égal à un moins la probabilité que cela ne se produise jamais chez n enfants. En d'autres termes : $$1 - (1 - p)^n =$$ $$1 - (1 - 2,5 imes 10^{-9})^n =$$ $$1 - (0,9999999975)^n$$

Si nous voulons que la mutation se produise avec une probabilité de 95%, nous devons résoudre : $1 - (0.9999999975)^n = 0.9$ Cela a la solution $n = 1 imes 10^9$

Autrement dit, avec 1 milliard d'enfants, chaque mutation ponctuelle a 95 % de probabilité d'être survenue au moins une fois. Mathématiquement, ce n'est pas la même chose que de dire que chaque mutation aura eu lieu. En fait, cela implique que 5% des mutations n'auront pas eu lieu. Mais peut-être étonnamment, nous n'avons besoin que de 4 à 5 milliards pour augmenter la chance à 99,999 %. Cela laisse encore de côté trente mille mutations ponctuelles, mais est suffisamment proche de "tout le monde".

Comparez cela aux chiffres que vous avez mentionnés : n = 17 millions donne à chaque gène une chance de se produire de 4 % n = 80 millions donne à chaque gène une chance de se produire de 18 %.

Deuxièmement, une diatribe obligatoire. :-) "The Perfect Health Diet" est écrit par Paul et Shou-Ching Jaminet, respectivement astrophysicien et biologiste moléculaire. Cela a le potentiel de marier le penchant du physicien pour la simplification excessive avec le manque de prouesses mathématiques du biologiste. Nous voyons les deux dans le passage dont vous parlez. Un calcul de mauvaise qualité sur une simplification excessive de ce que sont les mutations et l'évolution. L'utilisation dans la couverture du livre d'un mot comme « détoxifier » et la mention de la façon dont les maladies se résolvent spontanément si vous mangez bien, sont toutes deux de puissants indicateurs de cinglé. C'est le genre de pensée qui a tué Steve Jobs parce qu'il n'a pas cherché d'aide médicale assez tôt, mais a essayé de se sortir de sa maladie en mangeant.


Achondroplasie

Achondroplasie est une maladie génétique dont la caractéristique principale est le nanisme. [3] Chez les personnes atteintes de la maladie, les bras et les jambes sont courts, tandis que le torse est généralement de longueur normale. [3] Les personnes touchées ont une taille adulte moyenne de 131 centimètres (4 pieds 4 pouces) pour les hommes et 123 centimètres (4 pieds) pour les femmes. [3] D'autres caractéristiques incluent une tête élargie et un front proéminent. [3] Les complications peuvent inclure l'apnée du sommeil ou des otites récurrentes. [3] Le trouble n'affecte généralement pas l'intelligence. [3]

L'achondroplasie est causée par une mutation du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) qui entraîne une hyperactivité de sa protéine. [3] Le trouble a un mode de transmission autosomique dominant, ce qui signifie qu'une seule copie mutée du gène est requise pour que la maladie se produise. [6] Environ 80% des cas résultent d'une nouvelle mutation, qui trouve son origine dans le sperme du père. [5] Le reste est hérité d'un parent atteint de la maladie. [3] Le risque d'une nouvelle mutation augmente avec l'âge du père. [4] Dans les familles avec deux parents affectés, les enfants qui héritent des deux gènes affectés meurent généralement avant la naissance ou dans la petite enfance de difficultés respiratoires. [3] La condition est généralement diagnostiquée sur la base des symptômes, mais peut être confirmée par des tests génétiques. [5]

Les traitements peuvent inclure des groupes de soutien et une thérapie à l'hormone de croissance. [5] Des efforts pour traiter ou prévenir les complications telles que l'obésité, l'hydrocéphalie, l'apnée obstructive du sommeil, les infections de l'oreille moyenne ou la sténose vertébrale peuvent être nécessaires. [5] L'espérance de vie des personnes touchées est d'environ 10 ans inférieure à la moyenne. [5] L'achondroplasie est la cause la plus fréquente de nanisme [4] et touche environ 1 personne sur 27 500. [3]


Mitose vs Méiose

Les deux mitose et méiose entraîner la division des cellules eucaryotes. La principale différence entre ces divisions réside dans les objectifs différents de chaque processus. Le but de la mitose est de produire deux Cellules filles génétiquement identiques à la cellule mère. La mitose se produit lorsque vous grandissez. Vous voulez que toutes vos nouvelles cellules aient le même ADN que les cellules précédentes. Le but de la méiose est de produire des spermatozoïdes ou des ovules, également appelés gamètes. Les gamètes résultants ne sont pas génétiquement identiques à la cellule mère. Les gamètes sont haploïde cellules, avec seulement la moitié de l'ADN présent dans le diploïde une cellule parentale. Ceci est nécessaire pour que lorsqu'un spermatozoïde et un ovule se combinent à fertilisation, la résultante zygote a la bonne quantité d'ADN et pas deux fois plus que les parents. Le zygote commence alors à se diviser par mitose.

Tableau (PageIndex<1>) : comparaison de la mitose et de la méiose
Mitose Méiose
But Pour produire de nouvelles cellules Pour produire des gamètes
Nombre de cellules produites 2 4
Cycles de division cellulaire 1 2
Haploïde ou Diploïde Diploïde haploïde
Les cellules filles sont-elles identiques aux cellules mères ? Oui Non
Les cellules filles sont-elles identiques entre elles ? Oui Non

La figure (PageIndex<2>) montre une comparaison de la mitose, de la méiose et de la fission binaire.

  • La fission binaire se produit dans les bactéries. Notez que les cellules bactériennes ont une seule boucle d'ADN. L'ADN de la cellule est répliqué. Chaque boucle d'ADN se déplace vers le côté opposé de la cellule et la cellule se divise en deux.
  • La mitose et la méiose se produisent toutes deux dans les cellules eucaryotes. Dans l'exemple ci-dessous, la cellule a 4 chromosomes au total. Ceux-ci sont répliqués pendant la phase S.
    • Lors de la mitose, les chromosomes s'alignent au centre de la cellule. Ensuite, les chromatides sœurs se séparent et se déplacent vers les pôles opposés de la cellule. La cellule se divise, produisant deux cellules avec 4 chromosomes au total
    • Lors de la méiose, les chromosomes homologues s'alignent au centre de la cellule. Ensuite, chaque chromosome se déplace vers des pôles opposés et la cellule se divise.
      • Ensuite, les chromosomes s'alignent au centre de la cellule. Ensuite, les chromatides sœurs se séparent et se déplacent vers les pôles opposés de la cellule. Cela produit quatre cellules avec 2 chromosomes chacune. Ce sont les gamètes.
      • Deux gamètes se combinent pour former un zygote avec 4 chromosomes au total.

      Figure (PageIndex<2>) : une comparaison entre la fission binaire, la mitose et la méiose.


      Faits sur la microcéphalie

      La microcéphalie est une anomalie congénitale où la tête d'un bébé est plus petite que prévu par rapport aux bébés du même sexe et du même âge. Les bébés atteints de microcéphalie ont souvent un cerveau plus petit qui pourrait ne pas s'être développé correctement.

      Comparaison de la taille typique de la tête, de la microcéphalie et de la microcéphalie sévère

      Les images sont dans le domaine public et donc libres de toute restriction de droit d'auteur. Par courtoisie, nous demandons que le fournisseur de contenu (Centers for Disease Control and Prevention, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities) soit crédité et notifié dans toute utilisation publique ou privée de cette image.

      Qu'est-ce que la microcéphalie ?

      La microcéphalie est une condition où la tête d'un bébé est beaucoup plus petite que prévu. Pendant la grossesse, une tête de bébé grandit parce que le cerveau de bébé grandit. La microcéphalie peut survenir parce qu'un cerveau de bébé ne s'est pas développé correctement pendant la grossesse ou a cessé de croître après la naissance, ce qui entraîne une taille de tête plus petite. La microcéphalie peut être une affection isolée, ce qui signifie qu'elle peut survenir sans autre malformation congénitale majeure, ou elle peut survenir en combinaison avec d'autres malformations congénitales majeures.

      Qu'est-ce qu'une microcéphalie sévère ?

      La microcéphalie sévère est une forme plus grave et extrême de cette condition où la tête d'un bébé est beaucoup plus petite que prévu. Une microcéphalie grave peut survenir car le cerveau d'un bébé ne s'est pas développé correctement pendant la grossesse, ou le cerveau a commencé à se développer correctement et a ensuite été endommagé à un moment donné pendant la grossesse.

      D'autres problèmes

      Les bébés atteints de microcéphalie peuvent avoir une gamme d'autres problèmes, selon la gravité de leur microcéphalie. La microcéphalie a été associée aux problèmes suivants :

      • Saisies
      • Retard de développement, comme des problèmes d'élocution ou d'autres étapes du développement (comme s'asseoir, se tenir debout et marcher)
      • Déficience intellectuelle (diminution de la capacité d'apprendre et de fonctionner dans la vie quotidienne)
      • Problèmes de mouvement et d'équilibre
      • Problèmes d'alimentation, tels que la difficulté à avaler
      • Perte auditive
      • Problèmes de vue

      Ces problèmes peuvent aller de légers à graves et durent souvent toute la vie. Parce que le cerveau du bébé est petit et sous-développé, les bébés atteints de microcéphalie sévère peuvent avoir plus de ces problèmes, ou avoir plus de difficultés avec eux, que les bébés atteints de microcéphalie plus légère. Une microcéphalie sévère peut également mettre la vie en danger. Parce qu'il est difficile de prédire à la naissance quels problèmes un bébé aura de microcéphalie, les bébés atteints de microcéphalie ont souvent besoin d'un suivi étroit grâce à des examens réguliers avec un fournisseur de soins de santé pour surveiller leur croissance et leur développement.

      Combien de bébés naissent avec une microcéphalie ?

      La microcéphalie n'est pas une affection courante. Les chercheurs estiment qu'environ 1 bébé sur 800 à 5 000 naît avec une microcéphalie aux États-Unis.

      Causes et facteurs de risque

      Les causes de la microcéphalie chez la plupart des bébés sont inconnues. Certains bébés ont une microcéphalie à cause de changements dans leurs gènes. Les autres causes de microcéphalie, y compris la microcéphalie sévère, peuvent inclure les expositions suivantes pendant la grossesse :

      • Certaines infections pendant la grossesse, telles que la rubéole, la toxoplasmose ou le cytomégalovirus
      • Malnutrition sévère, c'est-à-dire un manque de nutriments ou un manque de nourriture
      • Exposition à des substances nocives, telles que l'alcool, certaines drogues ou des produits chimiques toxiques
      • Interruption de l'apport sanguin au cerveau du bébé pendant le développement

      Certains bébés atteints de microcéphalie ont été signalés chez des mères infectées par le virus Zika pendant leur grossesse. Les scientifiques du CDC ont annoncé que suffisamment de preuves se sont accumulées pour conclure que l'infection par le virus Zika pendant la grossesse est une cause de microcéphalie et d'autres malformations cérébrales fœtales graves.

      Le CDC continue d'étudier les malformations congénitales, telles que la microcéphalie, et comment les prévenir. Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, discutez avec votre médecin des moyens d'augmenter vos chances d'avoir un bébé en bonne santé.

      Pour plus d'informations sur les effets de l'infection par le virus Zika pendant la grossesse, visitez la page Web du CDC sur le Zika et la grossesse.

      Diagnostic

      La microcéphalie peut être diagnostiquée pendant la grossesse ou après la naissance du bébé.

      Pendant la grossesse

      Pendant la grossesse, la microcéphalie peut parfois être diagnostiquée à l'aide d'une échographie (qui crée des images du corps). Pour voir une microcéphalie pendant la grossesse, l'échographie doit être effectuée à la fin du 2e trimestre ou au début du troisième trimestre. Pour plus d'informations sur les tests de dépistage et de confirmation pendant la grossesse, visitez la page Web du CDC sur le diagnostic des anomalies congénitales.

      Après la naissance du bébé

      Pour diagnostiquer la microcéphalie après la naissance, un professionnel de la santé mesurera la distance autour de la tête d'un nouveau-né, également appelée circonférence de la tête, lors d'un examen physique. Le prestataire compare ensuite cette mesure aux normes de population selon le sexe et l'âge. La microcéphalie est définie comme une mesure du périmètre crânien inférieure à une certaine valeur pour les bébés du même âge et du même sexe. Cette valeur de mesure de la microcéphalie est généralement inférieure de plus de 2 écarts-types (ET) à la moyenne. La valeur de mesure peut également être désignée comme étant inférieure au 3e centile. Cela signifie que la tête du bébé est extrêmement petite par rapport aux bébés du même âge et du même sexe.

      Les courbes de croissance du périmètre crânien pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu'à l'âge de 20 ans aux États-Unis sont disponibles sur le site Web des courbes de croissance du CDC. Les courbes de croissance du périmètre crânien basées sur l'âge gestationnel à la naissance (en d'autres termes, à quel point la grossesse en était au moment de l'accouchement) sont également disponibles sur INTERGROWTH 21st external icon . Le CDC recommande aux prestataires de soins de santé d'utiliser les courbes de croissance de l'OMS pour surveiller la croissance des nourrissons et des enfants âgés de 0 à 2 ans aux États-Unis.

      La microcéphalie peut être déterminée en mesurant le périmètre crânien (HC) après la naissance. Bien que les mesures du tour de tête puissent être influencées par le moulage et d'autres facteurs liés à l'accouchement, les mesures doivent être prises le premier jour de la vie car les graphiques de référence du tour de tête couramment utilisés à la naissance par âge et par sexe sont basés sur des mesures prises avant l'âge de 24 heures. . Le facteur le plus important est que la circonférence de la tête est soigneusement mesurée et documentée. Si la mesure n'est pas effectuée dans les 24 premières heures de la vie, le périmètre crânien doit être mesuré dès que possible après la naissance. Si le professionnel de la santé soupçonne que le bébé a une microcéphalie, il peut demander un ou plusieurs tests pour aider à confirmer le diagnostic. Par exemple, des tests spéciaux comme l'imagerie par résonance magnétique peuvent fournir des informations essentielles sur la structure du cerveau du bébé qui peuvent aider à déterminer si le nouveau-né a eu une infection pendant la grossesse. Ils peuvent également aider le professionnel de la santé à rechercher d'autres problèmes qui pourraient être présents.

      Traitements

      La microcéphalie est une maladie qui dure toute la vie. Il n'y a pas de remède connu ou de traitement standard pour la microcéphalie. Étant donné que la microcéphalie peut varier de légère à grave, les options de traitement peuvent également varier. Les bébés atteints de microcéphalie légère ne rencontrent souvent aucun autre problème que la petite taille de la tête. Ces bébés auront besoin d'examens de routine pour surveiller leur croissance et leur développement.

      Pour une microcéphalie plus sévère, les bébés auront besoin de soins et de traitements axés sur la gestion de leurs autres problèmes de santé (mentionnés ci-dessus). Les services de développement tôt dans la vie aideront souvent les bébés atteints de microcéphalie à améliorer et à maximiser leurs capacités physiques et intellectuelles. Ces services, connus sous le nom d'icône externe d'intervention précoce , peuvent inclure des thérapies orthophoniques, professionnelles et physiques. Parfois, des médicaments sont également nécessaires pour traiter les convulsions ou d'autres symptômes.

      Autres ressources

      Les opinions de ces organisations sont les leurs et ne reflètent pas la position officielle du CDC.

      Mère à bébé icône externe (au nom de l'Organisation des spécialistes de l'information en tératologie)
      Ce site Web fournit des informations complètes aux mères, aux professionnels de la santé et au grand public sur les expositions pendant la grossesse.


      Le syndrome de Rett est-il héréditaire ?

      Bien que le syndrome de Rett soit une maladie génétique, moins de 1% des cas enregistrés sont hérités ou transmis d'une génération à l'autre. La plupart des cas sont spontanés, ce qui signifie que la mutation se produit de manière aléatoire. Cependant, dans certaines familles de personnes atteintes du syndrome de Rett, il existe d'autres membres féminins de la famille qui ont une mutation de leurMECP2 gène mais ne présentent pas de symptômes cliniques. Ces femelles sont connues sous le nom de "porteuses asymptomatiques".


      Chaque famille a des enfants jusqu'à ce qu'elle ait un garçon : Probabilité Stumper

      Dans un pays où les gens ne veulent que des garçons, chaque famille continue d'avoir des enfants jusqu'à ce qu'elle ait un garçon. S'ils ont une fille, ils ont un autre enfant. S'ils ont un garçon, ils s'arrêtent. Quelle est la proportion de garçons par rapport aux filles dans le pays ?

      Ne lisez pas ma réponse ni celle de personne d'autre jusqu'à ce que vous ayez essayé.

      La question est mal posée telle qu'énoncée car elle comprend plusieurs hypothèses non énoncées. Un ensemble pourrait être, et celui que j'utiliserai, c'est que le pays commence sans enfants et avec n couples, tous du même âge et qui ne meurent jamais pendant leurs années de procréation et peuvent se reproduire à volonté et le faire, toujours le Nouvel An & #8217s Day, un jour de fête. De plus, aucun bébé n'est tué ou ne meurt avant de naître et aucun n'est tué ou ne meurt une fois qu'il s'est échappé dans la nature. Les bébés naissent une fois par an pour chaque couple jusqu'à la réussite (un garçon !). Et pas d'immigration ni d'émigration.

      Une dernière hypothèse est l'absence de génie génétique ou d'autres ingérences : oubliez le genre de choses qui se produisent en Chine et en Inde. Pourquoi compliquer les choses ? Maintenant, quelque chose fait que chaque enfant soit un garçon ou une fille, mais nous ne savons pas ce qu'est ce quelque chose dans chaque cas. La probabilité est une mesure de l'information, pas de la biologie. Par conséquent, étant donné qu'il n'y a que deux choix concrets, nous déduisons de nos hypothèses que la probabilité (qui je répète mesure notre incertitude, pas la biologie) est de 1/2 pour les garçons, idem pour les filles.

      Donc, l'année 0, il n'y a pas de garçons, pas de filles et pas de ratio non plus.

      Année 1, l'incertitude sur le nombre de garçons suivra (étant donné nos hypothèses) un binôme, caractérisé par p = 1/2 et n chances. Pr(0 garçons | hypothèses) = (1/2) n , Pr(1 garçon | hypothèses) = n * (1/2) n , Pr(2 garçons | hypothèses) = (n choisir 2) * (1/2 ) n et ainsi de suite. Le “(1/2) n ” est toujours là à cause d'une chouette bizarrerie du binôme avec p = 1/2.

      La proportion de garçons par rapport aux filles en découle. S'il y a 0 garçons, la proportion est de 0/n, car il y a doit être, étant donné nos hypothèses, n filles. La probabilité de voir cette proportion est la même que de voir 0 garçon. Et ainsi de suite pour toutes les autres proportions, 1/(n-1), 2/(n-2), etc., sauf si tous les garçons sont nés alors la proportion est infinie (enfin, n/0 quand même). Enfin, en supposant que n est pair, l'occurrence la plus probable est (si n est pair, ou dans l'arrondi sinon) n/2 garçons, ce qui donne une proportion de 1/1. Cela s'ensuit parce que p = 1/2.

      Visuellement (avec n = 8), on aurait pu voir ceci :

      Avec a (pour les garçons) b1 = 3 et (pour les filles) n – b1 = 5 et donc un rapport de 3/5.

      Année 2. Les couples qui ont eu un garçon quittent la compétition, les autres ont une autre chance. L'incertitude sur le nombre de garçons dans cette nouvelle récolte sera à nouveau caractérisée par un binôme avec le même p mais avec n – b1 chances. Encore une fois, le résultat le plus probable, à notre connaissance, est (n – b1)/2 nouveaux garçons. C'est à nouveau parce que p = 1/2.

      Cette année aurait pu donner, disons, un b2 = 3, donc

      Le ratio compte l'an un’s b1 garçons et n – b1 les filles et la récolte de cette année, pour un total de b1 + b2 = 6 garçons et (n – b1) + (n –b1 –b2) = 7. Le rapport est de 6/7.

      L'année 3 est une répétition, notre incertitude un autre binôme mais avec (n – b1 –b2) = 2 chances. Le nombre le plus probable de garçons est 1. Supposons que nous voyions deux garçons :

      Le total des garçons est de 8, le total des filles de 7, pour un ratio de 8/7.

      Si vous êtes enclin aux mathématiques, vous remarquerez que ce rapport n'est pas de 1/1, ce qui (je suppose) est la réponse que l'examinateur souhaite. C'est proche, cependant.

      La raison pour laquelle il est proche est que chaque année, l'occurrence la plus probable, à l'arrondi près, est la moitié des garçons, la moitié des filles des couples qui y sont encore. L'addition de toutes ces moitiés, pour ainsi dire, donne des garçons et des filles moitié-moitié comme probablement résultat final. Mais ce n'est pas nécessairement les résultat.

      Nous pourrions calculer la probabilité de voir 8 garçons au total et 7 filles au total facilement mais assez péniblement. Il s'agit de calculer la probabilité de voir 3 garçons et 5 filles en première année et 3 garçons et 2 filles en deuxième année et 2 garçons et 0 filles en troisième année. Mais ensuite, nous devons trouver les autres moyens (le cas échéant) d'obtenir 8b/7g en trois ans. Conceptuellement simple, car chaque combinaison suit un binôme avec des paramètres connus, mais, comme on le prétend, fastidieux à parcourir.

      Maintenant, cela aurait pu être, quelle que soit la taille de n, que la première année ait vu tous les garçons. Nous savons que la probabilité est de (1/2) n , qui est toujours supérieure à 0 pour tout n fini (qu'il toujours sera). C'est-à-dire que notre connaissance n'exclut pas un rapport infini : il pourrait arriver, surtout avec un petit n.

      Pour un grand n, nous suivons le même schéma que ci-dessus. Mais finalement, deux choses se produisent: les enfants deviennent adultes et se mettent en couple et commencent à produire leurs propres enfants, et finalement les grands-pères et grands-mères ainsi créés cessent leurs efforts. Après tout, combien d'années de procréation une femme a-t-elle, en supposant qu'elle pousse un enfant par an ?

      L'arrêt de la production est facile à expliquer, mais il est difficile de déterminer le nombre de nouveaux couples, car cela dépend de la proportion de garçons-maintenant-hommes existants par rapport aux filles-maintenant-femmes. Si la proportion de garçons et de filles n'est pas de 1/1, et bien que ce soit le plus probable, ce n'est pas certain, alors certains garçons ou filles deviendront sans mariage. Il faut alors supposer s'ils vont le rester (facile), ou si les errants peuvent épouser les errants qui arriveront probablement l'année prochaine (difficile, car combien de temps resteront-ils féconds ?).

      Maintenant, tout cela est discret et fastidieux, mais si l'on a l'énergie et le temps, tout peut être mis à contribution. Nous avons également le sentiment qu'en raison des symétries et des hypothèses claires, le « système » atteindra une limite où les proportions de garçons par rapport aux filles sont à peu près égales.

      Il peut être égal n'importe quelle année, mais il est plus probable, nous devinons, qu'il ne soit presque égal que, où nous pouvons déterminer ce que cela signifie d'être proche.


      Faits sur les troubles du développement

      Les troubles du développement sont un groupe de conditions dues à une déficience dans les domaines physique, de l'apprentissage, du langage ou du comportement. Ces conditions commencent pendant la période de développement, peuvent avoir un impact sur le fonctionnement quotidien et durent généralement tout au long de la vie d'une personne. 1

      Étapes de développement

      Des compétences telles que faire un premier pas, sourire pour la première fois et saluer &ldquobye-bye&rdquo sont appelées jalons de développement. Les enfants atteignent des étapes importantes dans leur façon de jouer, d'apprendre, de parler, de se comporter et de bouger (par exemple, ramper et marcher).

      Les enfants se développent à leur propre rythme, il est donc impossible de dire exactement quand un enfant apprendra une compétence donnée. Cependant, les jalons du développement donnent une idée générale des changements auxquels s'attendre à mesure que l'enfant grandit.

      En tant que parent, vous connaissez mieux votre enfant. Si votre enfant n'atteint pas les jalons pour son âge, ou si vous pensez qu'il pourrait y avoir un problème avec la façon dont votre enfant joue, apprend, parle, agit et bouge, parlez-en au médecin de votre enfant et partagez vos préoccupations. N'attendez pas. Agir tôt peut faire une réelle différence !

      Surveillance et dépistage du développement

      La croissance et le développement d'un enfant sont suivis grâce à un partenariat entre les parents et les professionnels de la santé. À chaque visite d'enfant en bonne santé, le médecin recherche des retards ou des problèmes de développement et discute avec les parents de toute préoccupation que les parents pourraient avoir. C'est appelé suivi du développement.

      Tout problème constaté lors du suivi du développement doit être suivi dépistage développemental. Le dépistage du développement est un test court pour déterminer si un enfant acquiert des compétences de base quand il le devrait ou s'il y a des retards.

      Si un enfant a un retard de développement, il est important d'obtenir de l'aide le plus tôt possible. L'identification et l'intervention précoces peuvent avoir un impact significatif sur la capacité d'un enfant à acquérir de nouvelles compétences, ainsi que réduire le besoin d'interventions coûteuses au fil du temps.

      Causes et facteurs de risque

      Les troubles du développement commencent à tout moment au cours de la période de développement et durent généralement tout au long de la vie d'une personne. La plupart des troubles du développement commencent avant la naissance du bébé, mais certains peuvent survenir après la naissance en raison d'une blessure, d'une infection ou d'autres facteurs.

      On pense que la plupart des troubles du développement sont causés par un ensemble complexe de facteurs. Ces facteurs comprennent la santé et les comportements des parents génétiques (comme le tabagisme et la consommation d'alcool) pendant la grossesse les complications pendant la naissance les infections que la mère pourrait avoir pendant la grossesse ou le bébé pourrait avoir très tôt dans la vie et l'exposition de la mère ou de l'enfant à des niveaux élevés de toxines environnementales, comme le plomb. Pour certaines déficiences développementales, comme le syndrome d'alcoolisme foetal, qui est causé par la consommation d'alcool pendant la grossesse, nous en connaissons la cause. Mais pour la plupart, nous ne le & rsquot.

      Voici quelques exemples de ce que nous savons sur les troubles du développement spécifiques :

      • Au moins 25 % des pertes auditives chez les bébés sont dues à des infections maternelles pendant la grossesse, telles que les complications d'une infection à cytomégalovirus (CMV) après la naissance et un traumatisme crânien.
      • Certaines des causes connues les plus courantes de déficience intellectuelle comprennent le syndrome d'alcoolisme foetal et les troubles génétiques et chromosomiques, tels que le syndrome de Down et le syndrome de l'X fragile et certaines infections pendant la grossesse.
      • Les enfants qui ont un frère ou une sœur autiste sont plus à risque d'avoir également un trouble du spectre autistique.
      • Faible poids de naissance, les naissances prématurées, les naissances multiples et les infections pendant la grossesse sont associées à un risque accru de nombreuses déficiences développementales.
      • La jaunisse néonatale non traitée (taux élevés de bilirubine dans le sang au cours des premiers jours suivant la naissance) peut provoquer un type de lésion cérébrale appelée ictère nucléaire. Les enfants atteints d'ictère nucléaire sont plus susceptibles d'avoir une paralysie cérébrale, des problèmes d'audition et de vision et des problèmes dentaires. La détection et le traitement précoces de la jaunisse du nouveau-né peuvent prévenir l'ictère nucléaire.

      L'étude pour explorer le développement précoce (SEED) est une étude pluriannuelle financée par le CDC. C'est actuellement la plus grande étude aux États-Unis pour aider à identifier les facteurs qui peuvent mettre les enfants à risque de troubles du spectre autistique et d'autres troubles du développement.

      Qui est affecté

      Les troubles du développement surviennent dans tous les groupes raciaux, ethniques et socio-économiques. Des estimations récentes aux États-Unis montrent qu'environ un enfant sur six, soit environ 17 %, des enfants âgés de 3 à 17 ans a une ou plusieurs déficiences développementales, telles que :

      Depuis plus d'une décennie, le réseau de surveillance de l'autisme et des troubles du développement (ADDM) du CDC suit le nombre et les caractéristiques des enfants atteints de troubles du spectre autistique, de paralysie cérébrale et de déficience intellectuelle dans plusieurs communautés diverses à travers les États-Unis.

      Vivre avec une déficience intellectuelle

      Les enfants et les adultes handicapés ont besoin de soins de santé et de programmes de santé pour les mêmes raisons que n'importe qui d'autre pour rester en bonne santé, actifs et faire partie de la communauté.

      Avoir un handicap ne signifie pas qu'une personne n'est pas en bonne santé ou qu'elle ne peut pas être en bonne santé. Être en bonne santé signifie la même chose pour nous tous&mdashêtre et rester en bonne santé afin que nous puissions mener une vie bien remplie et active. Cela inclut d'avoir les outils et l'information pour faire des choix sains et savoir comment prévenir la maladie. Certains problèmes de santé, tels que l'asthme, les symptômes gastro-intestinaux, l'eczéma et les allergies cutanées, et les migraines, se sont avérés plus fréquents chez les enfants ayant une déficience intellectuelle. Ainsi, il est particulièrement important pour les enfants ayant une déficience intellectuelle de consulter régulièrement un fournisseur de soins de santé.

      Le CDC n'étudie pas les programmes d'éducation ou de traitement pour les personnes ayant une déficience intellectuelle, et ne fournit pas de services directs aux personnes ayant une déficience intellectuelle ou à leurs familles. Cependant, le CDC a dressé une liste de ressources pour les personnes touchées par une déficience intellectuelle.


      mutations dans le HTT gène responsable de la maladie de Huntington. Les HTT gène fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée huntingtine. Bien que la fonction de cette protéine ne soit pas claire, elle semble jouer un rôle important dans les cellules nerveuses (neurones) du cerveau.

      Les HTT La mutation qui cause la maladie de Huntington implique un segment d'ADN connu sous le nom de répétition trinucléotidique CAG. Ce segment est composé d'une série de trois blocs de construction d'ADN (cytosine, adénine et guanine) qui apparaissent plusieurs fois de suite. Normalement, le segment CAG est répété 10 à 35 fois dans le gène. Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, le segment CAG est répété 36 à plus de 120 fois. Les personnes ayant de 36 à 39 répétitions CAG peuvent ou non développer les signes et symptômes de la maladie de Huntington, tandis que les personnes ayant 40 répétitions ou plus développent presque toujours le trouble.

      Une augmentation de la taille du segment CAG conduit à la production d'une version anormalement longue de la protéine huntingtine. La protéine allongée est coupée en fragments toxiques plus petits qui se lient et s'accumulent dans les neurones, perturbant les fonctions normales de ces cellules. Le dysfonctionnement et la mort éventuelle des neurones dans certaines zones du cerveau sous-tendent les signes et les symptômes de la maladie de Huntington.

      En savoir plus sur le gène associé à la maladie de Huntington


      Points clés

      Les mutations de substitution des bases germinales surviennent plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes, en particulier chez les hommes plus âgés.

      La principale explication de l'effet du sexe et de l'âge est qu'un nombre beaucoup plus important de divisions germinales se produit chez le mâle que chez la femelle, et se poursuit tout au long de l'âge adulte.

      Les mutations ponctuelles à certains loci se produisent presque exclusivement chez les mâles, tandis que d'autres ont un excès plus faible, environ dix fois plus que chez les femelles. Ce qui est plus typique reste à déterminer.

      Pour les mutations autres que les mutations ponctuelles, les biais sexuels dans le taux de mutation sont très variables. Cependant, les petites délétions sont plus fréquentes chez les femmes.

      Le taux total de nouvelles mutations délétères pour tous les gènes est estimé à environ trois par zygote. Cette valeur est incertaine, mais il est probable que le nombre soit supérieur à un.

      Il est suggéré que la sélection par quasi-troncation est la principale explication de la façon dont la population peut se débarrasser d'un grand nombre de mutations avec un coût de fitness relativement faible.

      Comme cette forme de sélection n'est efficace qu'avec la reproduction sexuée, peut-être que le fait que les humains se reproduisent sexuellement a permis d'avoir un cycle de vie aussi long.


      Causes

      La DMD est causée par un problème dans l'un de vos gènes. Les gènes contiennent les informations dont votre corps a besoin pour fabriquer des protéines, qui remplissent de nombreuses fonctions corporelles différentes.

      A continué

      Si vous souffrez de DMD, le gène qui produit une protéine appelée dystrophine est brisé. Cette protéine maintient normalement les muscles forts et les protège des blessures.

      La condition est plus fréquente chez les garçons en raison de la façon dont les parents transmettent les gènes DMD à leurs enfants. C'est ce que les scientifiques appellent une maladie liée au sexe parce qu'elle est liée aux groupes de gènes, appelés chromosomes, qui déterminent si un bébé est un garçon ou une fille.

      C'est rare, mais parfois les personnes qui n'ont pas d'antécédents familiaux de DMD contractent la maladie lorsque leurs gènes ont eux-mêmes des défauts.


      Dravet syndrome, also known as Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy (SMEI), is a rare form of intractable epilepsy that begins in infancy and proceeds with accumulating morbidity that significantly impacts individuals throughout their lifetime. Dravet syndrome has an estimated incidence rate of 1:15,700 individuals, 80% of whom have a mutation in their SCN1A gene [1]. While seizures persist, other comorbidities such as developmental delay and abnormal EEGs are often not evident until the second or third year of life. Common issues associated with Dravet syndrome include:

      • Prolonged seizures
      • Frequent seizures
      • Behavioral and developmental delays
      • Movement and balance issues
      • Orthopedic conditions
      • Delayed language and speech issues
      • Growth and nutrition issues
      • Sleeping difficulties
      • Chronic infections
      • Sensory integration disorders
      • Dysautonomia, or disruptions of the autonomic nervous system which can lead to difficulty regulating body temperature, heart rate, blood pressure, and other issues

      Current treatment options are limited, and the constant care required for someone suffering from Dravet syndrome can severely impact the patient’s and the family’s quality of life. Patients with Dravet syndrome face a 15-20% mortality rate due to SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy), prolonged seizures, seizure-related accidents such as drowning, and infections [2,3]. Research for a cure offers patients and families hope for a better quality of life for their loved ones.

      WE NEED YOUR HELP

      Whether you are a doctor, parent, grandparent or friend, we can use your help.

      DIAGNOSTIC

      Dravet syndrome is a clinical diagnosis that was recently determined to affect 1:15,700 infants born in the U.S. [1]. Approximately 80% of those diagnosed with Dravet syndrome have an SCN1A mutation (1:20,900), but the presence of a mutation alone is not sufficient for diagnosis, nor does the absence of a mutation exclude the diagnosis. Dravet syndrome lies at the severe end of the spectrum of SCN1A-related disorders but can be associated with other mutations as well [4,5].

      In the 2015 study, clinical diagnostic criteria included at least 4 of the following:

      • Normal or near-normal cognitive and motor development before seizure onset
      • Two or more seizures with or without fever before 1 year of age
      • Seizure history consisting of myoclonic, hemiclonic, or generalized tonic-clonic seizures
      • Two or more seizures lasting longer than 10 minutes
      • Failure to respond to first-line antiepileptic drug therapy with continued seizures after 2 years of age

      Other earmarks of the syndrome include seizures associated with vaccinations, hot baths, or warm temperatures developmental slowing, stagnation, or regression after the first year of life behavioral issues and speech delay.

      GENETIC TESTING

      Because many of these criteria are not apparent in the first year of life and infants with Dravet syndrome initially experience typical development, the study determined genetic testing via an epilepsy panel should be considered in patients exhibiting any of the following:

      • 2 or more prolonged seizures by 1 year of age
      • 1 prolonged seizure and any hemi-clonic (sustained, rhythmic jerking of one side of the body) seizure by 1 year of age
      • 2 seizures of any length that seem to affect alternating sides of the body
      • History of seizures prior to 18 months of age and later emergence of myoclonic and/or absence seizures

      If you suspect your loved one might have Dravet syndrome, ask your neurologist about testing, which is available through your doctor or commercially. An epilepsy panel will test for SCN1A as well as many other genes commonly associated with epilepsy. Following testing, consultation with a genetic counselor is recommended.

      1. Wu, E., et. Al. (2015). Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. Pediatrics 136(5): 1310-e1315. doi: 10.1542/peds.2015-1807. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621800/
      2. Cooper, M.S., et. Al. (2016). Mortality in Dravet Syndrome. Epilepsy Research Oct 26128:42-47. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006.
      3. Skluzacek, et. Al. (2011). Dravet syndrome and parent associations: The IDEA League experience with comorbid conditions, mortality, management, adaptation, and grief. Epilepsia Apr52 Suppl 2:95-101. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03012.x.
      4. Ian O Miller, MD, Marcio A Sotero de Menezes, MD. SCN1A-Related Seizure Disorders. Gene Reviews. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA):University of Washington, Seattle 1993-2016.
      5. Silberstein, S.D., Dodick, D.W. (2013). Migraine genetics: Part II.2013 Sep53(8):1218-29. doi: 10.1111/head.12169. Epub 2013 Aug 6.

      TRAITEMENT

      Dravet syndrome is a spectrum disorder, meaning patients present with a wide range of severity and seizure types, and no two patients respond to treatment the same way. What helps one may not help another, and vice versa. Still, several medications have proven beneficial in many patients (sometimes called “first line treatments”) and some medications have been known to exacerbate seizures in many patients (called “contraindicated” medications) due to their effects on the sodium ion channel. Several medications with indications specifically for Dravet syndrome have been approved since this consensus statement was formed. In 2018, two medications were granted US FDA approval for the treatment of Dravet syndrome due to positive results in clinical trials: Epidiolex, which is a cannabidiol (CBD) extract, and Diacomit (stiripentol). In 2020, another medication, Fintepla (fenfluramine) also received FDA approval for the treatment of seizures in Dravet syndrome.

      Rescue Medications

      Many patients with Dravet syndrome experience prolonged seizures (status epilepticus) that require emergency intervention. For this reason, your neurologist may prescribe a rescue medication, typically a benzodiazepine, that is given during the seizure to help stop it.

      Rescue medications include:

      • Clonazepam (Klonopin)
      • Diazepam (Diastat)
      • Lorazepam (Ativan)
      • Midazolam (Versed)

      Traitements

      Other treatments and therapies have shown positive results in the overall care and management of Dravet syndrome in some patients, even though they have not been fully studied. These include IVIG (Intravenous Immunoglobulin) Therapy, dietary interventions such as the Ketogenic Diet, and VNS (Vagus Nerve Stimulation) Therapy. Epidiolex, an oral solution of cannabidiol (CBD), received indication and FDA approval for the treatment of Dravet syndrome in 2018 and is available by prescription. Fintepla, a low-dose oral solution of fenfluramine, received indication and FDA approval for the treatment of Dravet syndrome in 2020 and is available by prescription with enrollment in a REMS program to monitor heart health while taking this medication.

      Learn More About Treatment

      Establish an Emergency Protocol

      It is important to design and implement an emergency protocol with your neurologist, including a fast onset benzodiazepine such as Diastat, nasal versed, or lorazepam, for any convulsive seizure lasting longer than five minutes. It is helpful to have a written copy of this protocol with the child at all times, in case of emergency. This protocol should include instructions on seizure treatment and when to call for emergency services, as well as parent and physican contact information.

      Monitor & Treat Secondary Health Conditions

      Be aware of secondary health conditions common to the syndrome to make sure they are properly managed. These conditions vary from patient to patient and may include:

      • Cardiovascular conditions
      • Dental health concerns
      • Dysautonomia
      • Orthopedic & scoliosis issues
      • Sleep disturbances
      • Weakened immunity

      Growth and weight should also be followed closely and parents should be aware of treatment options such as gastrostomy tubes (g-tubes) when appropriate.

      Learn & Avoid Seizure Triggers

      Avoid seizure triggers whenever possible. Common triggers for patients with Dravet syndrome include rapid changes in environmental and/or body temperature, illness, stress, over-excitement, patterns, and flickering lights. Fevers should always be treated aggressively with a plan established with your pediatrician and/or neurologist.

      Other Challenges

      Children with Dravet syndrome often also face developmental challenges such as autism or autistic-like characteristics, cognitive and/or communication delays, social skills, and behavioral issues. Regular developmental assessments and early and aggressive therapies (speech, OT, PT, developmental, etc.) may help with the overall outcome for the child.

      Day-to-Day Management

      Children with Dravet syndrome typically need constant care and supervision, as well as help in avoiding seizure triggers. Equipment that has been found by families to be useful in the day-to-day management of Dravet syndrome includes video monitoring, protective helmets, cooling vests, pulse oximeters, seizure alarms, and glasses with colored lenses (for photosensitivity).

      Coping as a Family

      A child’s chronic illness will have both direct and indirect effects on family members and their relationships. It is not uncommon for family members to feel denial, anger, fear, shock, confusion, self-blame, and helplessness. Family and grief counseling can help families deal with having a child with a chronic illness.

      GENETICS OF DRAVET SYNDROME

      More than 75% of patients diagnosed with Dravet syndrome have an SCN1A mutation [1]. Les SCN1A gene codes for the production of sodium ion channels, which are pore-like proteins embedded in the cell membrane that allow sodium ions into and out of the cell, propagating electrical signals. Some patients have other mutations including SCN2A et PCDH19.

      • 90% of SCN1A mutations are de novo, meaning they are not found in the patient’s parents
      • 4-10% of SCN1A mutations are inherited from the parent. In this case, there is a 50% chance of passing the mutation on to future children
      • There are over 6,000 places for a mutation to occur on the SCN1A gène. Therefore, most patients’ mutations have not been reported in other people
      • Any type of SCN1A mutation can be seen in Dravet syndrome, and mutation type does not predict the severity of the disease
      • SCN1A mutations are also associated with migraines, febrile seizures (FS), generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)

      After a positive genetic test result, consultation with a genetic counselor is recommended.

      Learn More About Genetics and SCN1A

      While a mutation is not necessary for diagnosis, it can support a clinical diagnosis and it is helpful to understand what DNA, genes, and mutations are. Each person has two copies of the SCN1A gene: one from each parent. Many mutations found in Dravet syndrome render one copy dysfunctional, leaving only one functional copy. This results in a condition called haploinsufficiency, which means that one functioning copy is not sufficient to prevent symptoms. Approximately 90% of Dravet mutations are de novo, meaning they are not inherited from a parent, but rather are new mutations in the child [1,4].

      Qu'est-ce que l'ADN ?

      DNA is the set of instructions contained within each of our body’s cells. The instructions tell the cell how to build the proteins it needs to function. A strand of DNA is a long chain of 4 different nucleotides (abbreviated A, T, C, and G) strung together in a particular order, billions of nucleotides long. Because there is so much DNA in our cells, it is organized into 23 pairs of chromosomes, much like two sets of encyclopedias would be organized into 23 volumes each. When a sperm and an egg, each containing 23 chromosomes, combine, the result is 46 total chromosomes, organized into 23 matching pairs.

      Qu'est-ce qu'un gène ?

      The 23 pairs of chromosomes are further divided into smaller segments called genes. A gene is much like a chapter in an encyclopedia and contains the instructions for producing a specific protein. Each gene is a small segment of DNA and is thus also a long chain of 4 different nucleotides strung together in a particular order. Because our cells have one copy of each gene from each parent, every cell has two copies of each gene unless the gene is carried on the sex-determining X or Y chromosome. SCN1A is not on the X or Y chromosome.

      Genes are read in groups of 3 nucleotides called codons. Each codon is translated into one of twenty amino acids, which are then strung together like beads on a necklace. The amino acids interact with each other based on their chemical properties similar to how magnetic beads attract and repel each other when folded up in one’s hand. As the amino acids interact, the long chain folds on itself to form a very specific 3-D shape. Dans le cas d SCN1A, this 3-D shape is an ion channel that functions as a gated channel in the cell membrane, letting sodium ions into and out of the cell. The influx and efflux of ions allows electrical signals to propagate along neurons.

      What is a mutation?

      A mutation is a change in the expected sequence of nucleotides within a gene. This change in the original sequence of DNA may alter the sequence of amino acids, which may cause the chain to terminate prematurely, fold improperly, or otherwise alter the functionality of the sodium ion channel. Dysfunctional sodium ion channels can result in improper electrical activity and seizures.

      Même si SCN1A has 160,000 nucleotides, the body edits this sequence of 160,000 down to about 6,000 in the final SCN1A transcript that serves as the instructions for the sodium ion channel [2]. Still, with over 6,000 nucleotide positions, it is no wonder that most mutations reported in the literature have not yet been seen in another patient.

      Remember that every cell actually contains two copies of SCN1A one from each parent. Usually, only one copy is mutated, a condition termed heterozygosity [3]. Approximately 4% of the mutations seen in Dravet syndrome are inherited directly from parents, with the parent often experiencing fewer and less severe symptoms than the child in a phenomenon known as reduced penetrance [1].

      There are three main types of mutations: missense, nonsense, and insertions/deletions.

      Missense:

      A missense mutation is a simple substitution of one nucleotide for another at a single location in a gene. This slight change in the sequence of nucleotides may or may not result in one changed amino acid in the long chain.

      If a missense mutation occurs near a pore-forming region of the sodium ion channel, it is likely to significantly alter the ion channel’s function and cause a more severe case of SCN1A-related epilepsy such as Dravet syndrome [5]. If a missense mutation occurs at a less critical location on the gene, it may produce milder clinical symptoms or no symptoms at all. Approximately 47% of the mutations seen in Dravet patients are missense mutations [1].

      A missense mutation reported by a testing company may look like this:

      • Variant 1: Transversion G>T
      • Nucleotide Position: 4073
      • Codon Position: 1358
      • Amino Acid Change: Tryptophan>Leusine
      • Variant of Unknown Significance (heterozygous)

      This says that the mutation was a substitution of T for G at the 4073rd nucleotide position (of 6000 in the final gene that is read) [6]. Remember that nucleotides are read in groups of 3, called codons, so 4073 divided by 3 gives you the amino acid or codon position of 1358. The amino acid Leucine was substituted for the amino acid Tryptophan. The lab is unable to determine the significance because missense mutations can be associated with both mild and severe clinical presentations. The patient has only one copy of this mutation and is thus heterozygous. This real-life mutation is indeed in a pore region of the sodium ion channel, and this patient does have Dravet syndrome.

      Nonsense:

      Nonsense mutations are similar to missense mutations in that one nucleotide is substituted for another. However, in the case of a nonsense mutation, that substitution causes the codon to be read as a “STOP” signal. The cell stops reading the gene prematurely, and the protein is significantly shortened, or truncated. Nonsense mutations are often associated with more severe SCN1A-related epilepsies such as Dravet syndrome [5]. Approximately 20-40% of mutations in Dravet syndrome are nonsense (truncation) mutations [1,10]. A nonsense mutation may be reported like this:

      “The mutation c.3985C>T (heterozygous) resulting in a termination or stop codon at Arg 1329 was detected in exon 20 of the patient sample and is associated with Dravet syndrome.”

      This says that the nucleotide C was replaced with a T at position 3985, which resulted in the amino acid Arginine being replaced with a stop codon at position 1329. (3985 nucleotides, read in groups of 3, correspond to 1329 amino acids.) Only one of the two copies of SCN1A in the patient is mutated (heterozygous), as is usually the case. “Amber,” “Opal,” and “Ochre” may appear on the lab report and are some of the names for stop codons. The lab can be fairly confident this mutation is disease-producing because of the high correlation between truncation mutations and Dravet syndrome.

      This same mutation may be reported by another lab like this:

      This report does not specify the nucleotide position, but it identifies the amino acid position as 1329, and the asterisk (*) next to the amino acid position indicates a stop codon. Again, the lab is confident this mutation will result in Dravet syndrome.

      Insertions/Deletions:

      Sometimes, one or more nucleotides are deleted from the gene. If one or two nucleotides are inserted or deleted, the reading frame of codons is shifted, and every amino acid is incorrect from that point in the chain on. This usually causes a dysfunctional sodium ion channel. In addition, the shift in reading frame will often cause one of the codons farther down the chain to be interpreted as a stop codon, prematurely terminating an already dysfunctional chain.

      If a group of 3 nucleotides is inserted or deleted, only one codon is added or deleted, respectively, and the protein may still be functional depending on the location of that insertion or deletion.

      Large segments of DNA may be inserted or deleted including the entire SCN1A gene and/or nearby genes. These mutations have varying phenotypes, and account for roughly 2-5% of Dravet mutations [1,5].

      Mosaicism:

      When the mutation occurs in the sperm, egg, or very soon after fertilization, all of the daughter cells derived from the growing embryo will contain the mutation. This is the case for most mutations found in Dravet syndrome [1].

      However, if the mutation occurs later in the development of the embryo, only the cells descended from the mutated cell will carry the mutation. The cells descended from the non-mutated cells of the embryo will remain healthy. This results in an individual who is mosaic for the mutation. The later the mutation took place, the lower the percentage of cells descended from the mutated cell, and the lower the “% mosaicism” or “mosaic load.” (This is a broad generalization: In reality, the degree of specialization of the cells at the time of mutation plays a significant role in where the mutated cells are concentrated in the patient’s body and what the ultimate mosaic load is.) One study reported that SCN1A mutations with 12-25% mosaic load were potentially pathogenic, with reduced penetrance, meaning not all who carried the mutation in mosaic form exhibited signs or symptoms [5].

      SNP’s:

      Mutations are actually a natural phenomenon that has been occurring in all organisms for thousands of years. Most changes in DNA sequence have little to no effect on the final protein products because they occur in regions that are edited out during gene processing, or their location in the final protein does not alter its function. In fact, many members of the healthy population have variants in their genes that are shared with a significant percentage of the population. Because these variants have no obvious clinical symptoms, they are called single nucleotide polymorphisms (SNP’s) and are not considered mutations. Your lab report may include these SNP’s, but their presence is not considered a positive SCN1A test.

      What does this mean for the patient?

      Researchers and epileptologists are learning more about the role SCN1A mutations play in Dravet syndrome and related epilepsies every day. At this point, it is clear that SCN1A mutations of any kind can be responsible for Dravet syndrome. However, because some SCN1A mutations are present in individuals with mild symptoms, there are probably many modifying factors that determine the severity of symptoms that result from the mutation. SCN1A mutations are helpful in supporting a clinical diagnosis, but remember that roughly 20% of patients with Dravet syndrome have no detected mutation, and a mutation is not required for diagnosis.

      Is it all bad news?

      Non! There is so much active research on SCN1A and related epilepsies that scientists are uncovering new knowledge and potential therapeutic pathways every day. The fact that an epilepsy syndrome like Dravet can be traced to a root cause, despite many unknown factors and modifiers, makes it an appealing target for research and gives patients hope for a cure.

            1. 2012. Xu XJ, Zhang YH, Sun HH, Liu XY, Jiang YW, Wu XR. Genetic and phenotypic characteristics of SCN1A mutations in Dravet syndrome. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2012 Dec29(6):625-30
            2. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SCN1A
            3. 2015. Brunklaus A, Ellis R, Stewart H, Aylett S, Reavey E, Jefferson R, Jain R, Chakraborty S, Jayawant S, Zuberi SM. Homozygous mutations in the SCN1A gene associated with genetic epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome in 2 families. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Feb 21
            4. 2003. Nabbout R, Gennaro E, Dalla Bernardina B, Dulac O, Madia F, Bertini E, Capovilla G, Chiron C, Cristofori G, Elia M, Fontana E, Gaggero R, Granata T, Guerrini R, Loi M, La Selva L, Lispi ML, Matricardi A, Romeo A, Tzolas V, Valseriati D, Veggiotti P, Vigevano F, Vallée L, Dagna Bricarelli F, Bianchi A, Zara F. Spectrum ofSCN1Amutations in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurologie. 2003 Jun 2460(12):1961-7
            5. 2015. Meng H, Xu HQ, Yu L, Lin GW, He N, Su T, Shi YW, Li B, Wang J, Liu XR1, Tang B, Long YS, Yi YH, Liao WP . TheSCN1AMutation Database: Updating Information and Analysis of the Relationships among Genotype, Functional Alteration, and Phenotype. Hum Mutat. 2015 Jun36(6):573-80
            6. http://www.scn1a.info/Exons
            7. http://igbiologyy.blogspot.com/2014/03/chromosomes-dna-genes-and-alleles.html
            8. http://leavingbio.net/HEREDITY-ORDINARY%20LEVEL.htm
            9. http://jonlieffmd.com/wp-content/uploads/2015/02/WC-FEATURE-Membrane-CHANNEL-.jpg
            10. http://www.gzneurosci.com/scn1adatabase/by_im_phenotype.php

        Updated 2016 by Nicole Villas

        Related Epilepsies

        Dravet syndrome presents differently in each patient. Individuals with Dravet syndrome are often misdiagnosed with another seizure disorder such as Lennox Gastaut or Myoclonic Astatic Epilepsy, or given a broad diagnosis of intractable epilepsy. Some epilepsy syndromes, like PCDH19, a rare x-linked epilepsy found more often in females than males, share many characteristics with Dravet syndrome. There are subtle differences between these epilepsy syndromes and Dravet, and you should consult with your child’s neurologist if you have any questions about related epilepsies.

        Our brain uses electrical currents to spread communication. These electrical currents are maintained by a balance of positive and negative charges that are carried by small charged molecules like sodium, potassium, calcium, and chloride (also called “ions”). When the cells in our brain are unable to move these ions in the correct way at the correct time, it disrupts communications. Sometimes that means neurons communicate “too much,” spreading too much electrical activity to their neighbors, which can lead to seizure activity. In many individuals with Dravet syndrome, they have a mutation that affects the ability to regulate electrical currents using sodium ions. If you want to know more, the explanation below goes into detail about how this works at the level of individual brain cells.

        1. Neurons communicate with electric current.

        One of the major cell types in our brains are neurones . Neurones have long extensions that form connections with other neurones so they can communicate with each other. Neurones communicate using electrical currents that travel down their long extensions to the next neurone , similar to the wires that carry electricity to our appliances.

        2. Neurons use ions to generate electric current.

        Comment faire neurones generate electricity. It’s all based on the movement of charged particles, or “ions,” that have positive charges (+) et negative charges (-) . Sodium (Na, + charge) and potassium (K, + charge) are two important ions that help neurones faire ça. Lorsqu'un neurone is “resting,” or not talking to a neighbor neuron, it is more negatively charged inside and is keeping more of the positive charged ions, like sodium (Na+), outside the cell.

        Lorsqu'un neurone gets stimulated and needs to send a message, it suddenly lets a bunch of the sodium (Na+) rush into the cell to start an electrical current. All of these changes in the balance of positif et negative ions leads to an electrical current that can move very quickly down the long extensions of the neurone to communicate to the next cell.

        When it’s time to stop communicating, the neurone has to reverse the ions so that there are more negative inside again and more positive outside . Balancing ion movement is an important step for the cell to stop the electrical activity. This means moving more positive ions out than it brings in.

        3. Neurons use channels to move the ions that generate electric current.

        To move ions inside and outside of the cell, the neurone needs special chaînes . There are specific chaînes for each type of ion (sodium, potassium, etc).

        Lorsque ces chaînes do not work properly, the neurone has a hard time making, regulating, and then stopping the electrical currents. When neurons are unable to regulate electrical currents it can lead to seizures.

        The most common cause of Dravet syndrome results from a problem with a specific sodium (Na+) canaliser , called “Nav1.1” (Na for sodium, V for electrical voltage, 1.1 because there are several channels that are similar). Many patients with Dravet syndrome have a mutation in SCN1A, the gene that makes Nav1.1. The mutations in SCN1A in Dravet syndrome usually only affect one copy (we get two copies of every gene in our DNA). Cela signifie about half du Nav1.1 sodium (Na+) chaînes que le neurone needs either (1) do not work correctly, or (2) do not get made at all. This ultimately means less sodium channels that work correctly. This makes it very hard for neurons to properly make and stop electrical currents for communication, which can lead to seizure activity.

        4. Reduction in Nav1.1 affects the electrical activity of inhibitory neurons.

        This last section gets into the very specifics of what can go wrong in Dravet syndrome. At this point, you may wonder:

        • if you have to bring sodium (Na+) dans le neurone to start an electrical current,
        • and this canaliser apporter sodium (Na+) dans le neurone does not work as well in Dravet syndrome,
        • should the problem be with too little electrical current and not trop?!

        To understand how this is working to cause seizures in Dravet syndrome, we have to step back and talk about how there are different TYPES de neurones dans le cerveau.

        • When some neurones use electrical currents to talk to their neighbors, they always tell them to “get excited” and keep spreading the message. Ceux-ci sont appelés excitatory neurons .
        • A different group of neurones always uses their electrical currents to tell their neighbors to “STOP signaling!”. Ceux-ci sont appelés “inhibitory” neurons .

        The sodium channel Nav1.1 is most important to neurones inhibiteurs . So in Dravet syndrome, these inhibitory neurons have trouble communicating. Normally, they should be telling the excitatory neurons when to STOP, but since they cannot do that properly, the excitatory neurons can get “too excited”, or generate too much electrical current, which leads to seizures.


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