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17.3 : Médicaments antibactériens - Biologie


Compétences à développer

  • Décrire les mécanismes d'action associés aux médicaments qui inhibent la biosynthèse de la paroi cellulaire, la synthèse des protéines, la fonction membranaire, la synthèse des acides nucléiques et la voie métabolique.

Une qualité importante pour un médicament antimicrobien est la toxicité sélective, ce qui signifie qu'il tue ou inhibe sélectivement la croissance des cibles microbiennes tout en causant peu ou pas de dommages à l'hôte. La plupart des médicaments antimicrobiens actuellement utilisés en clinique sont antibactériens car la cellule procaryote fournit une plus grande variété de cibles uniques pour la toxicité sélective, par rapport aux champignons, aux parasites et aux virus. Chaque classe de médicaments antibactériens a un mode d'action unique (la manière dont un médicament affecte les microbes au niveau cellulaire), et ceux-ci sont résumés dans la figure (PageIndex{1}) et le tableau (PageIndex{1} ).

Figure (PageIndex{1}) : Il existe plusieurs classes de composés antibactériens qui sont généralement classés en fonction de leur cible bactérienne.

Tableau (PageIndex{1}) :Médicaments antibactériens courants par mode d'action
Mode d'actionCibleClasse de médicament
Inhiber la biosynthèse de la paroi cellulaireProtéines liant la pénicilline-lactamines : pénicillines, céphalosporines, monobactames, carbapénèmes
Sous-unités de peptidoglycaneGlycopeptides
Transport de sous-unités de peptidoglycaneBacitracine
Inhiber la biosynthèse des protéinesSous-unité ribosomique 30SAminoglycosides, tétracyclines
Sous-unité ribosomique 50SMacrolides, lincosamides, chloramphénicol, oxazolidinones
Perturber les membranesLipopolysaccharide, membranes interne et externePolymyxine B, colistine, daptomycine
Inhiber la synthèse des acides nucléiquesARNRifamycine
ADNFluoroquinolones
AntimétabolitesEnzyme de synthèse de l'acide foliqueSulfonamides, triméthoprime
Enzyme de synthèse de l'acide mycoliqueHydrazide d'acide isonicotinique
Inhibiteur mycobactérien de l'adénosine triphosphate (ATP) synthaseATP synthase mycobactérienneDiarylquinoléine

Inhibiteurs de la biosynthèse de la paroi cellulaire

Plusieurs classes différentes d'antibactériens bloquent les étapes de la biosynthèse du peptidoglycane, rendant les cellules plus sensibles à la lyse osmotique (tableau (PageIndex{2})). Par conséquent, les antibactériens qui ciblent la biosynthèse de la paroi cellulaire sont bactéricides dans leur action. Parce que les cellules humaines ne fabriquent pas de peptidoglycane, ce mode d'action est un excellent exemple de toxicité sélective.

La pénicilline, le premier antibiotique découvert, est l'un des nombreux antibactériens d'une classe appelée β-lactames. Ce groupe de composés comprend les pénicillines, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes, et se caractérise par la présence d'un cycle β-lactame trouvé dans la structure centrale de la molécule de médicament (Figure (PageIndex{2})). Les antibactériens β-lactame bloquent la réticulation des chaînes peptidiques lors de la biosynthèse du nouveau peptidoglycane dans la paroi cellulaire bactérienne. Ils sont capables de bloquer ce processus car la structure des β-lactames est similaire à la structure du composant sous-unité peptidoglycane reconnu par l'enzyme transpeptidase de réticulation, également connue sous le nom de protéine de liaison à la pénicilline (PBP). Bien que le cycle β-lactame doive rester inchangé pour que ces médicaments conservent leur activité antibactérienne, des modifications chimiques stratégiques des groupes R ont permis le développement d'une grande variété de médicaments β-lactamines semi-synthétiques avec une puissance accrue, un spectre d'activité élargi et une durée de vie plus longue. demi-vies pour un meilleur dosage, entre autres caractéristiques.

La pénicilline G et la pénicilline V sont des antibiotiques naturels des champignons et sont principalement actives contre les agents pathogènes bactériens gram-positifs et quelques agents pathogènes bactériens gram-négatifs tels que Pasteurella multocida. La figure (PageIndex{2}) résume le développement semi-synthétique de certaines des pénicillines. Ajout d'un groupe amino (-NH2) à la pénicilline G a créé les aminopénicillines (c'est-à-dire l'ampicilline et l'amoxicilline) qui ont un spectre d'activité accru contre davantage d'agents pathogènes à Gram négatif. De plus, l'ajout d'un groupe hydroxyle (-OH) à l'amoxicilline a augmenté la stabilité acide, ce qui permet une meilleure absorption orale. La méthicilline est une pénicilline semi-synthétique qui a été développée pour lutter contre la propagation des enzymes (pénicillinases) qui inactivaient les autres pénicillines. Le remplacement du groupe R de la pénicilline G par le groupe diméthoxyphényle plus volumineux a permis de protéger le cycle β-lactame de la destruction enzymatique par les pénicillinases, nous donnant ainsi la première pénicilline résistante à la pénicillinase.

Tout comme les pénicillines, les céphalosporines contiennent un cycle β-lactame (Figure (PageIndex{2})) et bloquent l'activité transpeptidase des protéines de liaison à la pénicilline. Cependant, l'anneau β-lactame des céphalosporines est fusionné à un anneau à six membres, plutôt qu'à l'anneau à cinq membres trouvé dans les pénicillines. Cette différence chimique confère aux céphalosporines une résistance accrue à l'inactivation enzymatique par les β-lactamases. Le médicament céphalosporine C a été initialement isolé du champignon Cephalosporium acremonium dans les années 1950 et a un spectre d'activité similaire à celui de la pénicilline contre les bactéries gram-positives, mais est actif contre plus de bactéries gram-négatives que la pénicilline. Une autre différence structurelle importante est que la céphalosporine C possède deux groupes R, contre un seul groupe R pour la pénicilline, ce qui permet une plus grande diversité dans les altérations chimiques et le développement des céphalosporines semi-synthétiques. La famille des céphalosporines semi-synthétiques est beaucoup plus vaste que les pénicillines, et ces médicaments ont été classés en générations en fonction principalement de leur spectre d'activité, allant des céphalosporines à spectre étroit de première génération aux céphalosporines à large spectre de quatrième génération. céphalosporines. Une nouvelle céphalosporine de cinquième génération a été développée, active contre les résistances à la méthicilline Staphylococcus aureus (SARM).

Les carbapénèmes et les monobactames ont également un cycle β-lactame dans le cadre de leur structure centrale, et ils inhibent l'activité transpeptidase des protéines de liaison à la pénicilline. Le seul monobactam utilisé en clinique est l'aztréonam. C'est un antibactérien à spectre étroit avec une activité uniquement contre les bactéries gram-négatives. En revanche, la famille des carbapénèmes comprend une variété de médicaments semi-synthétiques (imipénème, méropénème et doripénème) qui offrent une activité à très large spectre contre les agents pathogènes bactériens à Gram positif et à Gram négatif.

Le médicament vancomycine, membre d'une classe de composés appelés glycopeptides, a été découvert dans les années 1950 en tant qu'antibiotique naturel de l'actinomycète. Amycolatopsis orientalis. Semblable aux -lactames, la vancomycine inhibe la biosynthèse de la paroi cellulaire et est bactéricide. Cependant, contrairement aux -lactames, la structure de la vancomycine n'est pas similaire à celle des sous-unités de peptidoglycane de la paroi cellulaire et n'inactive pas directement les protéines de liaison à la pénicilline. Au contraire, la vancomycine est une très grosse molécule complexe qui se lie à l'extrémité de la chaîne peptidique des précurseurs de la paroi cellulaire, créant un blocage structurel qui empêche les sous-unités de la paroi cellulaire d'être incorporées dans la N-acétylglucosamine et l'acide N-acétylmuramique en croissance (NAM -NAG) squelette de la structure du peptidoglycane (transglycosylation). La vancomycine bloque également structurellement la transpeptidation. La vancomycine est bactéricide contre les bactéries pathogènes gram-positives, mais elle n'est pas active contre les bactéries gram-négatives en raison de son incapacité à pénétrer la membrane externe protectrice.

Le médicament bacitracine consiste en un groupe d'antibiotiques peptidiques de structure similaire, isolés à l'origine de Bacillus subtilis. La bacitracine bloque l'activité d'une molécule spécifique de la membrane cellulaire qui est responsable du mouvement des précurseurs du peptidoglycane du cytoplasme vers l'extérieur de la cellule, empêchant finalement leur incorporation dans la paroi cellulaire. La bacitracine est efficace contre un large éventail de bactéries, y compris les organismes à Gram positif trouvés sur la peau, tels que Staphylocoque et Streptocoque. Bien qu'elle puisse être administrée par voie orale ou intramusculaire dans certaines circonstances, la bacitracine s'est révélée néphrotoxique (endommageant les reins). Par conséquent, il est plus souvent associé à la néomycine et à la polymyxine dans des onguents topiques tels que Neosporin.

Figure (PageIndex{2}) : Les pénicillines, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes contiennent tous un cycle β-lactame, le site d'attaque en inactivant les enzymes β-lactamases. Bien qu'elles partagent toutes le même noyau, diverses pénicillines diffèrent les unes des autres par la structure de leurs groupes R. Les modifications chimiques des groupes R ont fourni un spectre d'activité, une stabilité acide et une résistance à la dégradation de la β-lactamase accrus.

Tableau (PageIndex{2}) : Médicaments qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne
Mécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesNaturel ou semi-synthétiqueSpectre d'activité
Interagir directement avec les PBP et inhiber l'activité transpeptidasePénicillinesPénicilline G, pénicilline VNaturelSpectre étroit contre les bactéries gram-positives et quelques bactéries gram-négatives
Ampicilline, amoxicillineSemi-synthétiqueSpectre étroit contre les bactéries gram-positives mais avec un spectre gram-négatif accru
MéthicillineSemi-synthétiqueSpectre étroit contre les bactéries gram-positives uniquement, y compris les souches produisant de la pénicillinase
CéphalosporinesCéphalosporine CNaturelSpectre étroit similaire à la pénicilline mais avec un spectre gram-négatif accru
Céphalosporines de première générationSemi-synthétiqueSpectre étroit similaire à la céphalosporine C
Céphalosporines de deuxième générationSemi-synthétiqueSpectre étroit mais avec un spectre gram-négatif accru par rapport à la première génération
Céphalosporines de troisième et quatrième générationsSemi-synthétiqueLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris certains producteurs de -lactamases
Céphalosporines de cinquième générationSemi-synthétiqueLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris le SARM
MonobactamesAztréonamSemi-synthétiqueSpectre étroit contre les bactéries gram-négatives, y compris certains producteurs de -lactamases
CarbapénèmesImipénème, méropénème, doripénèmeSemi-synthétiqueSpectre le plus large des -lactames contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris de nombreux producteurs de β-lactamases
Grosses molécules qui se lient à la chaîne peptidique des sous-unités de peptidoglycane, bloquant la transglycosylation et la transpeptidationGlycopeptidesVancomycineNaturelSpectre étroit contre les bactéries gram-positives uniquement, y compris les souches multirésistantes
Bloquer le transport des sous-unités de peptidoglycane à travers la membrane cytoplasmiqueBacitracineBacitracineNaturelLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives

Exercice (PageIndex{1})

Décrire le mode d'action des -lactames.

Inhibiteurs de la biosynthèse des protéines

Les ribosomes cytoplasmiques trouvés dans les cellules animales (80S) sont structurellement distincts de ceux trouvés dans les cellules bactériennes (70S), faisant de la biosynthèse des protéines une bonne cible sélective pour les médicaments antibactériens. Plusieurs types d'inhibiteurs de la biosynthèse des protéines sont discutés dans cette section et sont résumés dans la figure (PageIndex{3}).

Inhibiteurs de la synthèse des protéines qui se lient à la sous-unité 30S

Les aminosides sont de gros médicaments antibactériens hautement polaires qui se lient à la sous-unité 30S des ribosomes bactériens, ce qui nuit à la capacité de relecture du complexe ribosomique. Cette déficience provoque des discordances entre les codons et les anticodons, entraînant la production de protéines avec des acides aminés incorrects et des protéines raccourcies qui s'insèrent dans la membrane cytoplasmique. La rupture de la membrane cytoplasmique par les protéines défectueuses tue les cellules bactériennes. Les aminosides, qui comprennent des médicaments tels que la streptomycine, la gentamicine, la néomycine et la kanamycine, sont de puissants antibactériens à large spectre. Cependant, il a été démontré que les aminosides sont néphrotoxiques (endommageant les reins), neurotoxiques (endommageant le système nerveux) et ototoxiques (endommageant l'oreille).

Une autre classe de composés antibactériens qui se lient à la sous-unité 30S sont les tétracyclines. Contrairement aux aminosides, ces médicaments sont bactériostatiques et inhibent la synthèse des protéines en bloquant l'association des ARNt avec le ribosome lors de la traduction. Les tétracyclines naturelles produites par diverses souches de Streptomyces ont été découvertes pour la première fois dans les années 1940, et plusieurs tétracyclines semi-synthétiques, dont la doxycycline et la tigécycline, ont également été produites. Bien que les tétracyclines couvrent un large spectre d'agents pathogènes bactériens, les effets secondaires qui peuvent limiter leur utilisation incluent la phototoxicité, la décoloration permanente des dents en développement et la toxicité hépatique à fortes doses ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Inhibiteurs de la synthèse des protéines qui se lient à la sous-unité 50S

Il existe plusieurs classes de médicaments antibactériens qui agissent en se liant à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens. Les médicaments antibactériens macrolides ont une structure cyclique large et complexe et font partie d'une classe plus large de métabolites secondaires produits naturellement appelés polycétides, composés complexes produits de manière progressive par l'ajout répété d'unités à deux carbones par un mécanisme similaire à celui utilisé pour synthèse des acides gras. Les macrolides sont des médicaments bactériostatiques à large spectre qui bloquent l'allongement des protéines en inhibant la formation de liaisons peptidiques entre des combinaisons spécifiques d'acides aminés. Le premier macrolide était l'érythromycine. Il a été isolé en 1952 de Streptomyces erythreus et empêche la translocation. Les macrolides semi-synthétiques comprennent l'azithromycine et la télithromycine. Par rapport à l'érythromycine, l'azithromycine a un spectre d'activité plus large, moins d'effets secondaires et une demi-vie significativement plus longue (1,5 heure pour l'érythromycine contre 68 heures pour l'azithromycine) qui permet une administration une fois par jour et un traitement court de 3 jours (c'est-à-dire la formulation Zpac) pour la plupart des infections. La télithromycine est le premier semi-synthétique de la classe connue sous le nom de cétolides. Bien que la télithromycine montre une puissance et une activité accrues contre les agents pathogènes résistants aux macrolides, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a limité son utilisation au traitement de la pneumonie communautaire et exige la plus forte étiquette « d'avertissement de boîte noire » pour le médicament en raison de son hépatotoxicité grave. .

Les lincosamides comprennent la lincomycine produite naturellement et la clindamycine semi-synthétique. Bien que structurellement distincts des macrolides, les lincosamides sont similaires dans leur mode d'action aux macrolides en se liant à la sous-unité ribosomique 50S et en empêchant la formation de liaisons peptidiques. Les lincosamides sont particulièrement actifs contre les infections streptococciques et staphylococciques.

Le médicament chloramphénicol représente encore une autre classe structurellement distincte d'antibactériens qui se lient également au ribosome 50S, inhibant la formation de liaisons peptidiques. Chloramphénicol, produit par Streptomyces venezuelae, a été découvert en 1947; en 1949, il est devenu le premier antibiotique à large spectre approuvé par la FDA. Bien qu'il s'agisse d'un antibiotique naturel, il est également facilement synthétisé et a été le premier médicament antibactérien produit synthétiquement en masse. En raison de sa production de masse, de sa couverture à large spectre et de sa capacité à pénétrer efficacement dans les tissus, le chloramphénicol a été historiquement utilisé pour traiter un large éventail d'infections, de la méningite à la fièvre typhoïde en passant par la conjonctivite. Malheureusement, des effets secondaires graves, tels que le syndrome du bébé gris mortel et la suppression de la production de moelle osseuse, ont limité son rôle clinique. Le chloramphénicol provoque également l'anémie de deux manières différentes. Un mécanisme implique le ciblage des ribosomes mitochondriaux dans les cellules souches hématopoïétiques, provoquant une suppression réversible et dose-dépendante de la production de cellules sanguines. Une fois le dosage du chloramphénicol arrêté, la production de cellules sanguines revient à la normale. Ce mécanisme met en évidence la similitude entre les ribosomes 70S des bactéries et les ribosomes 70S au sein de nos mitochondries. Le deuxième mécanisme de l'anémie est idiosyncratique (c'est-à-dire que le mécanisme n'est pas compris) et implique une perte létale irréversible de la production de cellules sanguines connue sous le nom d'anémie aplasique. Ce mécanisme d'anémie aplasique n'est pas dose-dépendant et peut se développer après l'arrêt du traitement. En raison de problèmes de toxicité, l'utilisation du chloramphénicol chez l'homme est maintenant rare aux États-Unis et se limite aux infections graves ne pouvant être traitées par des antibiotiques moins toxiques. Parce que ses effets secondaires sont beaucoup moins graves chez les animaux, il est utilisé en médecine vétérinaire.

Les oxazolidinones, y compris le linézolide, sont une nouvelle classe à large spectre d'inhibiteurs de synthèse de protéines synthétiques qui se lient à la sous-unité ribosomique 50S des bactéries gram-positives et gram-négatives. Cependant, leur mécanisme d'action semble quelque peu différent de celui des autres inhibiteurs de la synthèse des protéines liant les sous-unités 50S déjà discutés. Au lieu de cela, ils semblent interférer avec la formation du complexe d'initiation (association de la sous-unité 50S, de la sous-unité 30S et d'autres facteurs) pour la traduction, et ils empêchent la translocation de la protéine en croissance du site ribosomique A au site P. Le tableau (PageIndex{3}) résume les inhibiteurs de la synthèse des protéines.

Figure (PageIndex{3}) : Les principales classes d'inhibiteurs de la synthèse des protéines ciblent les sous-unités 30S ou 50S des ribosomes cytoplasmiques.

Tableau (PageIndex{3}) : Médicaments qui inhibent la synthèse des protéines bactériennes
Cible moléculaireMécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesBactériostatique ou bactéricideSpectre d'activité
sous-unité 30SProvoque des discordances entre les codons et les anticodons, conduisant à des protéines défectueuses qui s'insèrent dans et perturbent la membrane cytoplasmiqueAminoglycosidesStreptomycine, gentamicine, néomycine, kanamycineBactéricideLarge spectre
Bloque l'association des ARNt avec le ribosomeTétracyclinesTétracycline, doxycycline, tigécyclineBactériostatiqueLarge spectre
sous-unité 50SBloque la formation de liaisons peptidiques entre les acides aminésMacrolidesÉrythromycine, azithromycine, télithromycineBactériostatiqueLarge spectre
LincosamidesLincomycine, clindamycineBactériostatiqueSpectre étroit
N'est pas applicableChloramphénicolBactériostatiqueLarge spectre
Interfère avec la formation du complexe d'initiation entre les sous-unités 50S et 30S et d'autres facteurs.OxazolidinonesLinézolideBactériostatiqueLarge spectre

Exercice (PageIndex{2})

Comparez et contrastez les différents types d'inhibiteurs de la synthèse des protéines.

Inhibiteurs de la fonction membranaire

Un petit groupe d'antibactériens cible la membrane bactérienne comme mode d'action (tableau (PageIndex{4})). Les polymyxines sont des antibiotiques polypeptidiques naturels qui ont été découverts pour la première fois en 1947 en tant que produits de Bacillus polymyxa; seules la polymyxine B et la polymyxine E (colistine) ont été utilisées en clinique. Ils sont lipophiles avec des propriétés de type détergent et interagissent avec le composant lipopolysaccharide de la membrane externe des bactéries gram-négatives, perturbant finalement leurs membranes externe et interne et tuant les cellules bactériennes. Malheureusement, le mécanisme de ciblage membranaire n'est pas une toxicité sélective, et ces médicaments ciblent et endommagent également la membrane des cellules du rein et du système nerveux lorsqu'ils sont administrés par voie systémique. En raison de ces effets secondaires graves et de leur faible absorption par le tube digestif, la polymyxine B est utilisée dans les onguents antibiotiques topiques en vente libre (par exemple, Neosporin), et la colistine orale était historiquement utilisée uniquement pour la décontamination intestinale afin de prévenir les infections provenant de l'intestin. microbes chez les patients immunodéprimés ou pour ceux qui subissent certaines chirurgies abdominales. Cependant, l'émergence et la propagation d'agents pathogènes multirésistants ont conduit à une utilisation accrue de la colistine intraveineuse dans les hôpitaux, souvent comme médicament de dernier recours pour traiter les infections graves. La daptomycine antibactérienne est un lipopeptide cyclique produit par Streptomyces roseosporus qui semble fonctionner comme les polymyxines, s'insérant dans la membrane cellulaire bactérienne et la perturbant. Cependant, contrairement à la polymyxine B et à la colistine, qui ciblent uniquement les bactéries gram-négatives, la daptomycine cible spécifiquement les bactéries gram-positives. Il est généralement administré par voie intraveineuse et semble bien toléré, montrant une toxicité réversible dans les muscles squelettiques.

Tableau (PageIndex{4}) : Médicaments qui inhibent la fonction membranaire bactérienne
Mécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesSpectre d'activitéUtilisation clinique
Interagit avec le lipopolysaccharide dans la membrane externe des bactéries gram-négatives, tuant la cellule par la rupture éventuelle de la membrane externe et de la membrane cytoplasmiquePolymyxinesPolymyxine BSpectre étroit contre les bactéries gram-négatives, y compris les souches multirésistantesPréparations topiques pour prévenir les infections des plaies
Polymyxine E (colistine)Spectre étroit contre les bactéries gram-négatives, y compris les souches multirésistantesDosage oral pour décontaminer les intestins afin de prévenir les infections chez les patients immunodéprimés ou les patients subissant une intervention chirurgicale/procédure invasive.
Dosage intraveineux pour traiter les infections systémiques graves causées par des agents pathogènes multirésistants
S'insère dans la membrane cytoplasmique des bactéries gram-positives, perturbant la membrane et tuant la celluleLipopeptideDaptomycineSpectre étroit contre les bactéries gram-positives, y compris les souches multirésistantesInfections compliquées de la peau et des structures cutanées et bactériémie causées par des agents pathogènes à Gram positif, y compris le SARM

Exercice (PageIndex{3})

Comment les polymyxines inhibent-elles la fonction membranaire ?

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

Certains médicaments antibactériens agissent en inhibant la synthèse des acides nucléiques (tableau (PageIndex{5})). Par exemple, le métronidazole est un membre semi-synthétique de la famille des nitroimidazoles qui est également un antiprotozoaire. Il interfère avec la réplication de l'ADN dans les cellules cibles. Le médicament rifampine est un membre semi-synthétique de la famille des rifamycines et fonctionne en bloquant l'activité de l'ARN polymérase dans les bactéries. Les enzymes ARN polymérase des bactéries sont structurellement différentes de celles des eucaryotes, assurant une toxicité sélective contre les cellules bactériennes. Il est utilisé pour le traitement d'une variété d'infections, mais son utilisation principale, souvent en cocktail avec d'autres médicaments antibactériens, est contre les mycobactéries qui causent la tuberculose. Malgré la sélectivité de son mécanisme, la rifampine peut inciter les enzymes hépatiques à augmenter le métabolisme d'autres médicaments administrés (antagonisme), entraînant une hépatotoxicité (toxicité hépatique) et influençant négativement la biodisponibilité et l'effet thérapeutique des médicaments compagnons.

Un membre de la famille des quinolones, un groupe d'antimicrobiens synthétiques, est l'acide nalidixique. Il a été découvert en 1962 comme sous-produit lors de la synthèse de la chloroquine, un médicament antipaludique. L'acide nalidixique inhibe sélectivement l'activité de l'ADN gyrase bactérienne, bloquant la réplication de l'ADN. Des modifications chimiques du squelette original de la quinolone ont entraîné la production de fluoroquinolones, comme la ciprofloxacine et la lévofloxacine, qui inhibent également l'activité de l'ADN gyrase. La ciprofloxacine et la lévofloxacine sont efficaces contre un large spectre de bactéries gram-positives ou gram-négatives et font partie des antibiotiques les plus couramment prescrits pour traiter un large éventail d'infections, notamment les infections des voies urinaires, les infections respiratoires, les infections abdominales et les infections cutanées. . Cependant, malgré leur toxicité sélective contre l'ADN gyrase, les effets secondaires associés aux différentes fluoroquinolones incluent la phototoxicité, la neurotoxicité, la cardiotoxicité, le dysfonctionnement du métabolisme du glucose et un risque accru de rupture du tendon.

Tableau (PageIndex{5}) :Médicaments qui inhibent la synthèse des acides nucléiques bactériens
Mécanismes d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesSpectre d'activitéUtilisation clinique
Inhibe l'activité de l'ARN polymérase bactérienne et bloque la transcription, tuant la celluleRifamycineRifampineSpectre étroit avec une activité contre un nombre limité de bactéries gram-positives et gram-négatives. Également actif contre Mycobacterium tuberculosis.Thérapie combinée pour le traitement de la tuberculose
Inhibe l'activité de l'ADN gyrase et bloque la réplication de l'ADN, tuant la celluleFluoroquinolonesCiprofloxacine, ofloxacine, moxifloxacineLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négativesGrande variété d'infections cutanées et systémiques

Exercice (PageIndex{4})

Pourquoi les inhibiteurs de la synthèse bactérienne des acides nucléiques ne ciblent-ils pas les cellules hôtes ?

Inhibiteurs des voies métaboliques

Certaines drogues synthétiques contrôlent les infections bactériennes en fonctionnant comme des antimétabolites, des inhibiteurs compétitifs des enzymes métaboliques bactériennes (tableau (PageIndex{6})). Les sulfamides (sulfamides) sont les agents antibactériens synthétiques les plus anciens et sont des analogues structuraux de paral'acide -aminobenzoïque (PABA), un intermédiaire précoce dans la synthèse de l'acide folique (Figure (PageIndex{4})). En inhibant l'enzyme impliquée dans la production d'acide dihydrofolique, les sulfamides bloquent la biosynthèse bactérienne de l'acide folique et, par la suite, des pyrimidines et des purines nécessaires à la synthèse des acides nucléiques. Ce mécanisme d'action fournit une inhibition bactériostatique de la croissance contre un large spectre d'agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif. Parce que les humains obtiennent l'acide folique de la nourriture au lieu de le synthétiser intracellulairement, les sulfamides sont sélectivement toxiques pour les bactéries. Cependant, les réactions allergiques aux sulfamides sont courantes. Les sulfones sont structurellement similaires aux sulfamides mais ne sont pas couramment utilisés aujourd'hui, sauf pour le traitement de la maladie de Hansen (lèpre).

Le triméthoprime est un composé antimicrobien synthétique qui sert d'antimétabolite dans la même voie de synthèse de l'acide folique que les sulfamides. Cependant, le triméthoprime est un analogue structurel de l'acide dihydrofolique et inhibe une étape ultérieure de la voie métabolique (Figure (PageIndex{4})). Le triméthoprime est utilisé en association avec le sulfaméthoxazole pour traiter les infections des voies urinaires, les otites et la bronchite. Comme discuté, la combinaison de triméthoprime et de sulfaméthoxazole est un exemple de synergie antibactérienne. Lorsqu'il est utilisé seul, chaque antimétabolite ne fait que diminuer la production d'acide folique à un niveau où l'inhibition bactériostatique de la croissance se produit. Cependant, lorsqu'elles sont utilisées en combinaison, l'inhibition des deux étapes de la voie métabolique diminue la synthèse d'acide folique à un niveau mortel pour la cellule bactérienne. En raison de l'importance de l'acide folique pendant le développement du fœtus, l'utilisation de sulfamides et de triméthoprime doit être soigneusement étudiée au début de la grossesse.

Le médicament isoniazide est un antimétabolite ayant une toxicité spécifique pour les mycobactéries et a longtemps été utilisé en association avec la rifampicine ou la streptomycine dans le traitement de la tuberculose. Il est administré en tant que promédicament, nécessitant une activation par l'action d'une enzyme peroxydase bactérienne intracellulaire, formant l'isoniazide-nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) et l'isoniazide-nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP), empêchant finalement la synthèse de l'acide mycolique, qui est essentiel pour les parois cellulaires mycobactériennes. Les effets secondaires possibles de l'utilisation de l'isoniazide comprennent l'hépatotoxicité, la neurotoxicité et la toxicité hématologique (anémie).

Figure (PageIndex{4}) : Les sulfamides et le triméthoprime sont des exemples d'antimétabolites qui interfèrent dans la synthèse bactérienne de l'acide folique en bloquant la biosynthèse des purines et des pyrimidines, inhibant ainsi la croissance bactérienne.

Tableau (PageIndex{6}) : Médicaments antimétabolites
Cible de la voie métaboliqueMécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesSpectre d'activité
Synthèse d'acide foliqueInhibe l'enzyme impliquée dans la production d'acide dihydrofoliqueSulfonamidesSulfaméthoxazoleLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives
SulfonesDapsone
Inhibe l'enzyme impliquée dans la production d'acide tétrahydrofoliqueN'est pas applicableTriméthoprimeLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives
Synthèse d'acide mycoliqueInterfère avec la synthèse de l'acide mycoliqueN'est pas applicableIsoniazideSpectre étroit contre Mycobactérie spp., y compris M. tuberculose

Exercice (PageIndex{5})

Comment les sulfamides et le triméthoprime ciblent-ils sélectivement les bactéries ?

Inhibiteur de l'ATP synthase

La bédaquiline, qui représente la classe de composés antibactériens synthétiques appelés les diarylquinolones, utilise un nouveau mode d'action qui inhibe spécifiquement la croissance mycobactérienne. Bien que le mécanisme spécifique n'ait pas encore été élucidé, ce composé semble interférer avec la fonction des ATP synthases, peut-être en interférant avec l'utilisation du gradient d'ions hydrogène pour la synthèse d'ATP par phosphorylation oxydative, conduisant à une production réduite d'ATP. En raison de ses effets secondaires, y compris l'hépatotoxicité et l'arythmie cardiaque potentiellement mortelle, son utilisation est réservée aux cas de tuberculose graves, autrement incurables.

Pour en savoir plus sur les principes généraux de la thérapie antimicrobienne et les modes d'action bactériens, visitez le site d'apprentissage de la résistance aux antimicrobiens de la Michigan State University, en particulier les pages 6 à 9.

  • Les composés antibactériens présentent toxicité sélective, en grande partie en raison des différences entre la structure cellulaire procaryote et eucaryote.
  • Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire, y compris le -lactames, les glycopeptides, et bacitracine, interfèrent avec la synthèse du peptidoglycane, rendant les cellules bactériennes plus sujettes à la lyse osmotique.
  • Il existe une variété d'inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes à large spectre qui ciblent sélectivement le ribosome 70S procaryote, y compris ceux qui se lient à la sous-unité 30S (aminosides et tétracyclines) et d'autres qui se lient à la sous-unité 50S (macrolides, lincosamides, chloramphénicol, et oxazolidinones).
  • Polymyxines sont des antibiotiques polypeptidiques lipophiles qui ciblent le composant lipopolysaccharidique des bactéries gram-négatives et perturbent finalement l'intégrité des membranes externe et interne de ces bactéries.
  • Les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques rifamycines et fluoroquinolones ciblent respectivement la transcription de l'ARN bactérien et la réplication de l'ADN.
  • Certains médicaments antibactériens sont antimétabolites, agissant comme inhibiteurs compétitifs des enzymes métaboliques bactériennes. Sulfonamides et triméthoprime sont des antimétabolites qui interfèrent avec la synthèse bactérienne de l'acide folique. Isoniazide est un antimétabolite qui interfère avec la synthèse de l'acide mycolique chez les mycobactéries.

Donateur

  • Nina Parker, (Université Shenandoah), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) et Brian M. Forster (Université Saint Joseph) avec de nombreux auteurs contributeurs. Contenu original via Openstax (CC BY 4.0 ; accès gratuit sur https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


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