Informations

Que font les cellules sénescentes dans notre corps ?


Je lis un article qui mentionnait que l'élimination des cellules sénescentes retarde le vieillissement. J'aimerais recevoir plus d'informations à ce sujet.

L'étude Baker publiée dans Nature démontre que l'élimination ciblée des cellules sénescentes chez la souris permet une protection remarquable contre plusieurs pathologies liées à l'âge, le cancer, et rend les cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie. Je sais que les cellules sénescentes entraînent le vieillissement et induisent le cancer. Peut-on les cultiver en culture cellulaire comme une sorte de cellules souches ? Comment pourraient-ils contribuer au processus de vieillissement ?


Les cellules sénescentes sont des cellules qui entrent en arrêt permanent du cycle cellulaire. Bien qu'ils puissent être métaboliquement actifs, ils ne se divisent pas activement. Cela peut se produire lorsque les cellules de notre corps subissent des dommages causés par une source étrangère ou endogène. Je comprends que son rôle dans le cancer et le vieillissement est un grand sujet d'étude.


Nouveau mécanisme par lequel les cellules sénescentes activent les gènes codant pour les facteurs de régulation tumorale

Le Dr Rugang Zhang de Wistar (au centre) avec des membres du laboratoire. Crédit : L'institut Wistar

Les scientifiques du Wistar Institute ont identifié un nouveau mécanisme de contrôle transcriptionnel de la sénescence cellulaire qui entraîne la libération de molécules inflammatoires qui influencent le développement tumoral en modifiant le microenvironnement environnant. L'étude, publiée dans Biologie cellulaire naturelle, rapporte que les protéines de type méthyltransférase 3 (METTL3) et 14 (METTL14) fonctionnent au clair de lune en tant que régulateurs transcriptionnels qui permettent l'établissement du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

La sénescence cellulaire est un état stable d'arrêt de croissance dans lequel les cellules cessent de se diviser mais restent viables et produisent un ensemble de molécules inflammatoires et favorisant la croissance définies collectivement comme SASP. Ces molécules expliquent la diaphonie complexe entre les cellules sénescentes et les cellules voisines et l'effet de la sénescence cellulaire dans divers processus physiologiques et maladies. Bien que la sénescence soit considérée comme une barrière puissante pour le développement tumoral, le SASP joue un rôle dépendant du stade au cours du développement tumoral, en médiant l'élimination des lésions précancéreuses lors de l'initiation et en favorisant la croissance des tumeurs établies.

« Les cellules sénescentes subissent des changements généralisés dans l'expression des gènes nécessaires pour adapter leur phénotype et leurs fonctions », a déclaré Rugang Zhang, Ph.D., directeur adjoint du Wistar Institute Cancer Center, professeur Christopher M. Davis et responsable de l'immunologie, du microenvironnement et des métastases. Programme. "Nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme qui permet aux cellules d'activer un ensemble de gènes codant pour les molécules SASP et peut potentiellement être ciblé pour inhiber cet aspect de la sénescence tout en préservant sa fonction antitumorale."

Zhang, auteur principal de l'étude, et son équipe se sont concentrés sur METTL3 et METTL14, des protéines connues pour modifier chimiquement l'ARN messager afin de réguler sa fonction. Ils ont découvert un nouveau rôle de ces protéines dans la sénescence et la régulation de l'expression des gènes qui est indépendant de leur fonction de modification de l'ARN.

En appauvrissant les cellules de METTL3 et METTL14, les chercheurs ont observé une expression réduite des gènes SASP, tels que les cytokines inflammatoires, mais aucun effet sur l'arrêt du cycle cellulaire ou d'autres marqueurs de la sénescence, indiquant que la diminution de la SASP n'est pas une conséquence indirecte de l'inhibition globale de la sénescence.

"Nos résultats indiquent que METTL3 et METTL14 favorisent l'expression des gènes SASP, conformément à d'autres études qui ont révélé un rôle oncogène pour ces deux protéines", a déclaré Pingyu Liu, Ph.D., premier auteur de l'étude et membre du personnel scientifique du Laboratoire Zhang.

L'équipe a en outre analysé l'association de METTL3 et METTL14 avec l'ADN, en comparant les cellules sénescentes et témoins. Alors que les deux protéines se trouvent ensemble sur l'ADN dans les cellules de contrôle, dans les cellules sénescentes, elles ont des schémas de distribution différents, selon lesquels METTL3 a tendance à se situer en amont des gènes SASP, près du site de démarrage de la transcription, tandis que METTL14 se lie aux corps des gènes, sur des éléments régulateurs appelés rehausseurs.

Les chercheurs ont démontré que grâce à ce modèle de positionnement et en interagissant l'un avec l'autre, METTL3 et METTL14 rapprochent deux séquences d'ADN qui, dans les cellules non sénescentes, sont distantes, permettant la formation de boucles de chromatine promoteur-amplificateur. En conséquence, l'expression des gènes SASP est activée.

"Bien que nous nous soyons concentrés sur la sénescence, nous envisageons que la fonction de régulation de la transcription de METTL3 et METTL14 pourrait être impliquée dans de nombreux autres processus biologiques au-delà de notre étude actuelle", a conclu Zhang.


Des chercheurs identifient les cellules qui entraînent le vieillissement de la peau humaine

Des chercheurs de Mayo rapportent pour la première fois que les mélanocytes de la peau entraînent le vieillissement de cet organe. L'information clarifie un mécanisme qui entraîne le vieillissement de la peau humaine et peut offrir de nouvelles façons de la protéger.

Au fil du temps, les cellules du corps peuvent être endommagées par des expositions externes, comme le rayonnement ultraviolet du soleil, ou internes comme le stress oxydatif. Sur la peau, cela apparaît sous forme de rides, de sécheresse ou de taches de vieillesse. Dans la peau, des changements se produisent de sorte que la couche la plus externe appelée épiderme est moins nourrie, s'amincit et est plus facile à percer. Pour comprendre ce processus au niveau cellulaire, le chercheur de Mayo João Passos, Ph.D., et son équipe ont commencé à examiner différentes populations cellulaires de la peau pour voir si un type de cellule était plus associé à des dommages cutanés qu'un autre.

Joao Passos, Ph.D.

Ils examinaient une structure particulière constituée d'ADN et de protéines trouvées aux extrémités de chaque chromosome dans les cellules, appelées télomères. Les recherches de l'équipe du Dr Passos montrent qu'une fois que les télomères ont été endommagés, ils sont difficiles à réparer et peuvent déclencher un processus qui empêche les cellules de se diviser davantage, appelé sénescence.

«Les télomères sont un peu comme les canaris dans les mines de charbon», explique le Dr Passos. "Ils sont extrêmement sensibles aux facteurs de stress, ils avertissent les cellules que quelque chose ne va pas et activent le programme de sénescence."

L'équipe a d'abord pensé qu'un type de cellule abondant dans la peau et se divise souvent, appelé kératinocytes, entraînerait la sénescence. Cependant, ils rapportent dans The EMBO Journal que les mélanocytes, les cellules qui produisent le pigment responsable de la couleur de la peau, correspondent au profil de sénescence et libèrent des facteurs pro-inflammatoires qui pourraient affecter les cellules environnantes et induire le vieillissement cutané.

« Les mélanocytes se divisent très peu tout au long de notre vie et constituent 5 à 10 % des cellules de la couche basale de l'épiderme », explique Stella Victorelli, Ph.D., premier auteur de l'article. « Ils ont montré une variété de marqueurs moléculaires de la sénescence cellulaire dans la peau vieillissante. Nous avons constaté que les mélanocytes devenaient sénescents sans raccourcissement des télomères, ce qui n'est pas surprenant puisqu'ils se divisent à peine. Mais les mélanocytes ont montré des dommages à l'ADN spécifiquement dans les régions des télomères, quelle que soit leur longueur en raison du stress oxydatif.

Pour confirmer que les mélanocytes étaient vraiment le moteur du vieillissement cutané, l'équipe a construit un épiderme humain en 3D en laboratoire et a découvert que les mélanocytes à eux seuls pouvaient induire plusieurs caractéristiques du vieillissement cutané dans le modèle. Ils ont également signalé que l'effet des mélanocytes sénescents pouvait être modéré en traitant le modèle avec des médicaments sénolytiques ou un antioxydant qui protège les mitochondries.

Image de peau 3D cultivée en laboratoire contenant des mélanocytes jeunes ou sénescents.

Les implications de ce travail aideront à faire avancer la science du vieillissement, explique le Dr Passos.

"L'explication la plus populaire pour expliquer la sénescence au cours du vieillissement est l'idée que les télomères raccourcissent chaque fois qu'une cellule se divise, et lorsqu'ils atteignent une limite et deviennent trop courts, la cellule s'éteint et devient sénescente", explique-t-il. "Nos recherches indiquent que les cellules qui ne se divisent pas régulièrement - comme les mélanocytes - peuvent également devenir sénescentes bien qu'elles ne présentent aucun raccourcissement des télomères dépendant de l'âge."

« Cela a également conduit au développement de plusieurs méthodologies qui nous permettent d'évaluer précisément le fardeau des cellules sénescentes dans la peau humaine. La peau est un tissu facilement accessible et nous pensons que la détection de la quantité de cellules sénescentes peut être utilisée comme un outil pronostique pour évaluer le stade de la maladie ainsi que l'efficacité des traitements en pratique clinique.

Cette étude est la première à montrer que :

  • La sénescence des mélanocytes augmente avec l'âge.
  • Les mélanocytes accumulent des dommages aux télomères mais pas un raccourcissement des télomères au cours du vieillissement.
  • Les mélanocytes sénescents limitent la prolifération des cellules environnantes, contribuant au vieillissement cutané.
  • L'élimination des mélanocytes sénescents améliore le vieillissement cutané.

Cette recherche est importante, explique le Dr Passos, car les mécanismes qui entraînent le processus de vieillissement diffèrent.

« Le vieillissement est caractérisé par des multimorbidités et est le principal facteur de risque de toutes les maladies liées à l'âge », dit-il. « En comprenant les mécanismes moléculaires à l'origine du processus de vieillissement, nous pourrons peut-être trouver de nouvelles façons de cibler le processus de vieillissement et de retarder l'apparition non pas d'une, mais de toutes les maladies liées à l'âge et d'améliorer considérablement la qualité de vie des personnes âgées. "

Le financement de l'étude a été fourni par Unilever, le Conseil de recherche en biotechnologie et sciences biologiques, la Fondation Glenn pour la recherche médicale, l'Académie des sciences médicales, le Mayo Clinic Center for Clinical and Translational Science et la Mayo Clinic Robert et Arlene Kogod Center on Aging.

Trois auteurs rapportent qu'ils sont des employés d'Unilever et déclarent que « bien qu'aucun produit n'ait été testé, ce travail pourrait potentiellement promouvoir l'utilisation de produits anti-âge et entraîner un gain financier pour Unilever ». Les autres auteurs de l'article incluent des collaborateurs du Leiden University Medical Center, du Max Planck Institute for Biology of Ageing, de l'Université de Glasgow, du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, d'Unilever, du Vanderbilt University Medical Center et de l'Université de Newcastle.


L'éradication des cellules sénescentes et de l'ostéoporose

L'étude de la Mayo Clinic a utilisé plusieurs méthodes pour cibler les cellules sénescentes chez des souris naturellement âgées présentant une perte osseuse démontrée. L'âge des souris était l'équivalent de plus de 70 ans-humains. L'étude a ciblé les cellules sénescentes de trois manières :

  • Une intervention génétique qui a éradiqué les cellules sénescentes
  • Un médicament inhibiteur d'enzyme qui a empêché les cellules sénescentes de libérer leurs composés pro-inflammatoires
  • Un médicament sénolytique qui élimine les cellules sénescentes

Les trois méthodes ont entraîné une augmentation de la masse et de la résistance osseuses. Les traitements n'ont pas eu le même effet sur les souris plus jeunes, indiquant que les cellules sénescentes sont explicitement liées à la perte osseuse liée à l'âge. Les effets bénéfiques des traitements expérimentaux étaient dus à une résorption osseuse plus faible associée à une formation osseuse maintenue ou accrue.

Voici la conclusion de l'étude :

« Collectivement, ces données établissent un rôle causal des cellules sénescentes dans la perte osseuse avec le vieillissement, et démontrent que le ciblage de ces cellules a des effets à la fois anti-résorption et anabolisants sur les os. Étant donné que l'élimination des cellules sénescentes et/ou l'inhibition de leur sécrétome pro-inflammatoire améliore également la fonction cardiovasculaire, augmente la sensibilité à l'insuline et réduit la fragilité, cibler ce mécanisme fondamental pour prévenir la perte osseuse liée à l'âge suggère une nouvelle stratégie de traitement non seulement pour l'ostéoporose, mais aussi pour de multiples comorbidités liées à l'âge. 4

Si la « nouvelle stratégie de traitement » implique les médicaments sénolytiques utilisés dans l'étude, alors cette stratégie s'avérera dangereuse et indésirable. Les souris ont reçu une combinaison de dasatinib (Sprycel), un médicament utilisé pour traiter certaines formes de leucémie, avec de la quercétine, un polyphénol végétal.

Les auteurs ont souligné que ce médicament ne doit être administré que par intermittence pour obtenir l'effet souhaité, ce qui, selon eux, réduirait le risque d'effets secondaires par rapport à une utilisation quotidienne. Une fois par jour est le schéma posologique typique du dasatinib.

Sprycel (dasatinib), pris une fois par jour pour la leucémie myéloïde chronique, a un éventail d'effets secondaires graves, notamment : 5

  • Anémie (faible nombre de cellules sanguines)
  • Saignements graves pouvant entraîner la mort
  • Rétention d'eau dans la muqueuse de vos poumons, de la cavité de l'estomac et du sac autour de votre cœur
  • Fréquence cardiaque anormale et autres problèmes cardiaques
  • Crise cardiaque pouvant entraîner la mort
  • Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
  • Réactions cutanées sévères, y compris maux de bouche, maux de gorge, cloques et desquamation
  • La diarrhée
  • Mal de tête
  • Fatigue
  • La nausée
  • Essoufflement
  • Douleur musculaire
  • Fièvre

Même si le risque de ces effets secondaires est plus faible avec un calendrier de dosage différent, ils ne valent pas la peine d'être pris, surtout lorsqu'il existe des alternatives plus sûres. Nous savons que les cellules sénescentes contribuent à la perte osseuse, mais vous n'avez pas besoin de prendre des médicaments anticancéreux potentiellement mortels pour les cibler.

L'étude a révélé que le ciblage des cellules sénescentes améliorait la masse et la résistance osseuses. Les souris ont reçu du Sprycel (dasatinib), un médicament utilisé pour traiter la leucémie myéloïde connu pour avoir de nombreux effets secondaires dangereux, combiné à la quercétine polyphénolique.


Utiliser FOXO4-DRI pour éradiquer les cellules sénescentes

Une personne sur 10 de plus de 65 ans sera atteinte de démence. C'est 10% des seniors qui découvrent qu'ils ont une maladie destructrice causée par la détérioration du corps due au vieillissement. N'est-ce pas fou? Mais vous êtes-vous déjà demandé pourquoi ?

Pourquoi vieillissons-nous ? C'est une question terriblement vague, car il y a tellement de facteurs qui jouent dans le processus de vieillissement. L'une des principales raisons est la sénescence cellulaire. La sénescence cellulaire est un processus initié lorsque vos télomères « s'épuisent ».

Lorsque les cellules se divisent, elles copient l'ADN de leurs chromosomes. Malheureusement, ce processus est très imparfait et coupe un peu d'ADN à la fin (insérer un souffle dramatique). Ne vous inquiétez pas, le corps vient à notre secours avec des télomères au bout de nos chromosomes.

télomères sont un peu comme les aiguillettes sur les extrémités de nos lacets, sauf qu'elles se détériorent lentement. Ce sont de l'ADN superflu et un peu plus d'entre eux sont coupés à chaque division cellulaire (ils peuvent généralement supporter 50 à 70 divisions). Lorsque les télomères « s'épuisent », ils envoient des signaux télomériques, transformant les cellules autrefois saines en cellules sénescentes.

Les cellules sénescentes sont des cellules mortes (qui devraient être mortes) auxquelles il manque une protéine qui leur indique quand mourir. Ils sont l'une des principales raisons pour lesquelles nous vieillissons.

Considérez votre corps comme une machine, avec des cellules sénescentes comme la rouille qui les empêche de fonctionner. De nombreuses personnes consacrent leur vie à trouver des moyens de les éradiquer, et les chercheurs sont allés assez loin.

Historiquement, il n'y a jamais eu de moyen parfait pour éradiquer les cellules sénescentes. Il n'y en aura peut-être jamais, c'est la réalité. Cependant, des améliorations continuent d'être apportées, alors peut-être qu'il y en aura un jour. À l'heure actuelle, il existe des moyens presque parfaits, celui-ci étant l'un d'entre eux.

Le traitement utilisé est appelé FOXO4-DRI. Maintenant, oui, pour ceux d'entre vous qui ont reconnu le nom du peptide mentionné dans le titre de mon article, cela a été testé sur des souris. (comme j'en ai parlé dans l'un de mes articles précédents, « Comment faire vivre les souris plus longtemps »)

J'ai mentionné que cela pourrait être dangereux, mais c'était avant de découvrir que il a été testé sur des humains ainsi que des souris.

Une équipe de chercheurs a travaillé sur une expérience intitulée « L'apoptose ciblée des cellules sénescentes restaure l'homéostasie des tissus en réponse à la chimiotoxicité et au vieillissement ». Ils ont utilisé FOXO4-DRI comme peptide pour limiter les interactions avec le gène trouvé dans les cellules sénescentes appelées p53 et FOXO4 pour provoquer la mort des cellules sénescentes.

Il s'avère qu'il diminue nos bio-âges (âge biologique, quel âge vous avez en termes de santé), et par conséquent augmente et restaure la stabilité interne de nos tissus.

Le Buck Institute for Research on Aging a obtenu un brevet pour son utilisation dans les cellules cancéreuses et sénescentes dans une expérience intitulée « Cibler les cellules sénescentes et cancéreuses pour une destruction sélective par interférence avec foxo4 ».

Ce diagramme montre que FOXO4 est touché par FOXO4-DRI pour éviter d'interagir avec le gène p53. En conséquence, il initie l'apoptose dans les cellules sénescentes. Au fil du temps, les souris de ce diagramme sont devenues plus saines en raison de la baisse des cellules sénescentes.

Alors, qu'est-ce que FOXO4-DRI ? Cette question a une réponse simple. FOXO4-DRI est un sénolytique. Le nom est dérivé de sénescence et lytique (détruire). Ce sont des traitements en cours de recherche pour voir s'ils peuvent provoquer la mort des cellules sénescentes sans tuer les cellules saines dans le processus.

C'est peut-être juste un sénolytique miracle. Cependant, avant de tirer des conclusions, laissez-moi vous expliquer comment cela fonctionne.

FOXO4-DRI est à peu près un peptide (de courtes chaînes de composés faisant partie du groupe amino liés par des liaisons peptidiques) qui est injecté dans votre corps. Il trouve alors le gène FOXO4 (abréviation de forkhead box O4) et interagit avec lui pour arrêter toute communication avec le gène p53, initiant l'apoptose (la destruction des cellules) dans les cellules sénescentes.

Pour clarifier, le gène FOXO4 est un gène impliqué dans la régulation négative du cycle cellulaire. Le gène p53 est un gène qui code pour une protéine régulatrice du cycle cellulaire et contribue aux fonctions de suppression des tumeurs.

Obtenir FOXO4-DRI pour séparer FOXO4 et p53 réduirait le nombre de cellules sénescentes que vous gagnez.

FOXO4-DRI est le sénolytique le plus efficace et le plus fiable actuellement à l'étude. Il a le potentiel de faire un bien incroyable à ceux qui veulent vivre une vie plus saine et sans maladie (tout le monde). Peut-être qu'avec cela, 10 % des personnes âgées ne souffriraient pas de démence. Pourrions-nous réduire ce pourcentage à 1 % ? 0,1 % ? Cela pourrait être possible avec FOXO4-DRI.

Un ami m'a demandé il y a quelque temps : 'Vous faites toutes ces recherches avec la longévité et trouvez des moyens de vivre plus longtemps, alors voulez-vous vivre pour toujours ?'. Je sais que vous vous attendez peut-être à une réponse philosophique épique, mais la vérité est que, je n'en avais pas.

Je ne savais pas quoi dire, mais après y avoir réfléchi un moment, j'ai une réponse. Je ne veux pas nécessairement vivre éternellement, car il y a tellement d'inconvénients, mais cela ne veut pas dire que je ne veux pas lutter contre les maladies liées au vieillissement.

Il ne s'agit pas seulement de vivre pour toujours, il s'agit de vivre sainement et sans maladie. Une belle vie n'équivaut pas forcément à une longue, et j'espère que ce n'est pas ce que vous avez emporté. C'est la qualité plutôt que la quantité.

Si vous pouviez retirer quelque chose de cet article, qu'est-ce que je voudrais que vous reteniez ?

  • Les sénolytiques sont des traitements en cours de recherche pour voir s'ils peuvent provoquer la mort des cellules sénescentes sans tuer les cellules saines dans le processus.
  • FOXO4-DRI est un sénolytique efficace et est un peptide qui interagit avec FOXO4 pour arrêter toute communication avec le gène p53, initiant l'apoptose dans les cellules sénescentes.
  • Cela pourrait nous aider à mener une vie sans maladie et sans maladie, en réduisant notre production de cellules sénescentes.

Merci d'avoir lu cet article et assurez-vous de lui donner quelques applaudissements! J'espère que vous l'avez aimé, et si c'est le cas, partagez-le avec d'autres qui pourraient l'aimer aussi !


Déployer l'immunothérapie contre les cellules sénescentes

Les chercheurs commencent à tester l'utilisation des immunothérapies, normalement utilisées pour traiter le cancer, pour cibler les cellules sénescentes, qui s'accumulent dans notre corps avec l'âge et sont impliquées dans de nombreuses conditions liées à l'âge.

Que sont les cellules sénescentes ?

À mesure que vous vieillissez, un nombre croissant de vos cellules entrent dans un état connu sous le nom de sénescence. Les cellules sénescentes ne se divisent pas ou ne soutiennent pas les tissus dont elles font partie, elles émettent une gamme de signaux chimiques potentiellement nocifs qui encouragent les cellules saines voisines à entrer dans le même état de sénescence. Leur présence cause de nombreux problèmes : ils réduisent la réparation des tissus, augmentent l'inflammation chronique et peuvent même éventuellement augmenter le risque de cancer et d'autres maladies liées à l'âge.

Les cellules sénescentes se détruisent normalement via un processus programmé appelé apoptose, et elles sont également éliminées par le système immunitaire. Cependant, le système immunitaire s'affaiblit avec l'âge et un nombre croissant de cellules sénescentes échappent à ce processus et commencent à s'accumuler dans tous les tissus du corps. .

Au moment où les gens atteignent la vieillesse, un nombre important de ces cellules sénescentes se sont accumulées, provoquant une inflammation chronique et des dommages aux cellules et aux tissus environnants. Ces cellules sénescentes sont un processus clé dans la progression du vieillissement.

Une solution au problème de l'accumulation de cellules sénescentes consiste à les éliminer à l'aide de médicaments ou d'autres thérapies, ces thérapies d'élimination sont collectivement connues sous le nom de sénolytiques.

Entraîner le système immunitaire à rechercher et à détruire les cellules sénescentes

Pendant des décennies, la base du traitement du cancer a consisté en la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et les thérapies médicamenteuses ciblées. Cependant, les immunothérapies, qui recrutent et renforcent la capacité du système immunitaire d'un patient à attaquer les cellules cancéreuses, ont pris de l'importance au point que de nombreuses personnes dans la communauté de recherche sur le cancer les appellent le « cinquième pilier » du traitement du cancer. .

La thérapie par récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) est un type d'immunothérapie qui consiste à collecter les propres cellules immunitaires d'un patient, à les modifier et à les restituer au patient pour l'aider à combattre une maladie particulière.

L'épine dorsale de la thérapie CAR-T sont les cellules T, les chevaux de bataille et les soldats de notre système immunitaire, qui sont principalement créés dans le thymus et entraînés dans les ganglions lymphatiques. Les cellules T jouent un rôle central dans l'organisation de notre réponse immunitaire et recrutent d'autres cellules immunitaires pour les aider à détruire les cellules infectées et les agents pathogènes envahissants.

Au cours du processus CAR-T, les cellules T collectées sont génétiquement modifiées pour produire des récepteurs à leur surface appelés récepteurs antigéniques chimériques (CAR). Ces récepteurs permettent aux cellules T d'identifier et de se lier à une protéine ou à un antigène spécifique sur des cellules cibles, généralement des cellules tumorales.

Une fois conçues pour exprimer le CAR spécifique à l'antigène, les cellules T collectées sont ensuite multipliées (élargies) en nombre, atteignant finalement des centaines de millions. La dernière étape consiste ensuite à réintroduire ces cellules immunitaires suralimentées chez le patient, où leurs récepteurs nouvellement conçus les aident à identifier et à détruire les cellules cibles, qui ont l'antigène à leur surface.

Bien que généralement déployée contre divers cancers, l'approche est maintenant explorée pour son utilité contre d'autres maladies. Les chercheurs d'une nouvelle étude ont adopté une approche d'immunothérapie CAR-T pour éliminer les cellules sénescentes [1]. L'équipe a identifié que le récepteur activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR), une protéine de surface cellulaire, est largement activé dans les cellules sénescentes et constitue une cible appropriée pour la thérapie CAR-T pour l'ablation des cellules sénescentes problématiques.

La sénescence cellulaire est caractérisée par un arrêt stable du cycle cellulaire et un programme de sécrétion qui module le microenvironnement tissulaire. Physiologiquement, la sénescence sert de mécanisme suppresseur de tumeur qui empêche l'expansion des cellules précancéreuses et joue un rôle bénéfique dans les réponses de cicatrisation. Pathologiquement, l'accumulation aberrante de cellules sénescentes génère un milieu inflammatoire qui conduit à des lésions tissulaires chroniques et contribue à des maladies telles que la fibrose hépatique et pulmonaire, l'athérosclérose, le diabète et l'arthrose. Ainsi, l'élimination des cellules sénescentes des tissus endommagés chez la souris améliore les symptômes de ces pathologies et favorise même la longévité. Ici, nous testons le concept thérapeutique selon lequel les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) qui ciblent les cellules sénescentes peuvent être des agents sénolytiques efficaces. Nous identifions le récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR) comme une protéine de surface cellulaire largement induite pendant la sénescence et montrons que les cellules CAR T spécifiques à uPAR abattent efficacement les cellules sénescentes in vitro et in vivo. Les cellules CAR T qui ciblent uPAR prolongent la survie des souris atteintes d'un adénocarcinome pulmonaire qui sont traitées avec une combinaison de médicaments induisant la sénescence et restaurent l'homéostasie tissulaire chez les souris chez lesquelles la fibrose hépatique est induite chimiquement ou par l'alimentation. Ces résultats établissent le potentiel thérapeutique des cellules CAR T sénolytiques pour les maladies associées à la sénescence.

Le système immunitaire est le médicament vivant ultime, et les immunothérapies le font passer au niveau supérieur en le rendant plus fort et mieux à même de lutter contre les maladies. L'utilisation de la même approche pour traiter l'accumulation de cellules sénescentes et la myriade de maladies liées à l'âge qu'une telle accumulation facilite est une prochaine étape logique pour la technique.

Cette approche présente une alternative viable à la recherche de médicaments sénolytiques, et si notre propre système immunitaire peut être entraîné à s'attaquer aux cellules sénescentes indésirables à l'aide de biomarqueurs communs présents dans les populations de cellules sénescentes, nos propres cellules deviennent une thérapie sénolytique à part entière. Dans un avenir pas trop lointain, une telle thérapie combinée à d'autres thérapies stimulant le système immunitaire et peut-être un rajeunissement du thymus pourrait fournir une résistance robuste aux maladies chez les personnes âgées.


CellAge : cibler les cellules sénescentes grâce à la biologie synthétique

Concevoir de meilleurs systèmes de détection et d'élimination en toute sécurité des cellules « sénescentes » dysfonctionnelles pour améliorer la santé et traiter les maladies liées à l'âge.

Financement réussi. Ce projet a atteint son objectif avant le 25 février 2017.

Aidez à soutenir Lifespan.io en faisant un don à notre Hero Campaign. Rejoignez notre Panthéon des Héros et accédez au contenu exclusif des Héros.

า,215

171% financé

Financement flexible : tous les fonds collectés par cette campagne seront collectés.

À propos du chercheur

Mantas Matjusaitis termine actuellement son doctorat en biologie synthétique (Université d'Édimbourg, MRC Centre for Regenerative Medicine) et a participé au programme SENS Education. Il est titulaire d'un BSc en sciences biomédicales, a travaillé pour la société pharmaceutique mondiale AstraZeneca et un certain nombre de laboratoires scientifiques, sur des sujets allant des nanoparticules à l'identité des cellules souches. Au cours des deux dernières années, Mantas a également dirigé une équipe de scientifiques lorsqu'il était vice-président puis président de la branche d'Innovation Forum Edinburgh, une organisation internationale visant à faciliter la collaboration entre les universitaires, l'industrie et les décideurs politiques.


5 INTERFÉRONS DE TYPE I AU CARREFOUR ENTRE CELLULES SÉNESCENTES ET CELLULES INFECTÉES PAR LE VIRUS

Les cytokines appartenant à la famille des IFN de type I, dont l'IFN-α et l'IFN-β, jouent un rôle majeur lors de la réponse antivirale de concert avec les cellules NK. 77 Notamment, les cellules sénescentes sécrètent l'IFN 78 de type I et une longue exposition à l'IFN-β a été rapportée comme étant suffisante pour induire l'état de sénescence. 79 Par conséquent, les cellules sénescentes sont capables de stimuler et de renforcer l'état de sénescence des cellules voisines également par la production d'IFN-β. Cette découverte, ainsi que l'observation que certains virus ont développé des stratégies pour surmonter la sénescence, 80, 81 peuvent conduire à l'idée que la sénescence cellulaire peut être évoluée en tant que mécanisme antiviral. 82 Sans aucun doute, la sénescence est un mécanisme de défense important de l'hôte contre les effets des virus oncogènes. 83

Des études récentes mettent en évidence le lien entre la détection de l'ADN cytosolique et l'induction de la sénescence cellulaire, soulignant le rôle central de la voie cGAS-STING, fournissant ainsi la base moléculaire pour considérer la sénescence cellulaire comme un système de défense contre l'infection virale, ainsi que génomique/ insulte néoplasique. 84-87 En conséquence, les IFN de type I protègent contre les événements de rétrotransposition 88 et les cellules accumulant des dommages à l'ADN produisent des IFN-β endogènes et deviennent sénescentes. 89, 90 Par conséquent, il est raisonnable que la signalisation IFN de type I entraîne une réponse cellulaire à la fois lors de l'infection virale et des dommages à l'ADN pour protéger l'intégrité du génome, devenant en fait un mécanisme suppresseur de tumeur.

Dans ce contexte, Katlinskaya et ses collègues ont montré que la production d'IFN-β par les cellules sénescentes contribue à la clairance médiée par les cellules NK des cellules sénescentes non seulement agissant sur les cellules effectrices, réalisant l'amorçage des cellules NK, 91, 92 mais ayant également un effet sur les cellules sénescentes cibles. En effet, l'engagement de la voie IFN sur les cellules sénescentes augmente leur expression des ligands NKG2D, c'est-à-dire MICA et ULBP2, favorisant la destruction à médiation NK. 93 Ainsi, les IFN de type I agissent à différents niveaux, induisant la sénescence cellulaire en tant que mécanisme de sauvegarde autonome des cellules et, en même temps, déclenchant le système immunitaire, à savoir les cellules NK, en tant que réponse extrinsèque.

Les gènes codant pour le ligand NKG2D n'appartiennent pas à la authentique Signature du gène IFN. D'un point de vue moléculaire, la signalisation DDR et ROS pilote l'expression du ligand d'activation NK, que le stress cellulaire provienne de dommages directs à l'ADN, tels que des médicaments génotoxiques ou une infection virale. 8, 94 Ainsi, il est possible de supposer que les cellules NK reconnaissent les cellules sénescentes et les cellules infectées par le virus de la même manière. Cependant, on sait peu de choses sur le comportement des cellules NK lors de l'infection des cellules sénescentes par rapport aux cellules sénescentes non infectées et des investigations supplémentaires sont nécessaires pour clarifier ce point.


La définition de la sénescence

Le terme sénescence est, à certains égards, synonyme de vieillissement biologique. En fait, Merriam Webster le définit simplement comme l'état de devenir vieux. En termes scientifiques, la sénescence fait référence à l'état dans lequel les cellules arrêtent de se diviser et glissent dans un état d'arrêt de croissance sans que les cellules ne meurent.

En fin de compte, la sénescence et le vieillissement diffèrent légèrement en ce sens que la sénescence est une caractéristique du processus de vieillissement global. Alors que les scientifiques approfondissent la théorie moléculaire, la biologie des cellules sénescentes est l'un des domaines qui incite à l'optimisme.

Comme le dit la Mayo Clinic, la sénescence cellulaire est devenue un mécanisme de vieillissement fondamental prometteur qui pourrait être ciblé pour traiter simultanément plusieurs maladies du vieillissement.

Bien que ce ne soit pas nécessairement une chose qui provoque la sénescence, cela pourrait plutôt être une combinaison de facteurs, la recherche suggère que la manipulation de ces cellules pourrait avoir des avantages majeurs pour la médecine anti-âge.

La sénescence fait référence à l'état dans lequel les cellules arrêtent de se diviser et glissent dans un état d'arrêt de croissance sans que les cellules ne meurent.


Une panacée pour le vieillissement ?

La promesse ultime des médicaments sénolytiques est celle d'une panacée, une panacée contre les maux du vieillissement. Mais les composés sont probablement à des années de l'approbation de la FDA. Les études qui ont été achevées jusqu'à présent sont préliminaires et des essais plus importants sont nécessaires pour reproduire les résultats de Kirkland et prouver que le dasatinib et la quercétine sont en fait responsables de la destruction des cellules sénescentes. Parce que si peu est connu, Kirkland souligne que les médicaments sénolytiques ne devraient pas encore être pris par les patients.

"Ce que nous passons beaucoup de temps à faire, c'est dire aux gens de ne pas prendre ces médicaments et aux médecins de ne pas les prescrire", a déclaré Kirkland, ajoutant que la possibilité d'effets secondaires dangereux le hante. «Je pense que tout ce qui semble trop beau pour être vrai l'est probablement. Je pense que nous allons trouver des effets secondaires en cours de route, mais je ne sais pas ce qu'ils sont.

L'un des plus gros problèmes lors du test de médicaments anti-âge est le temps qu'il faut pour savoir s'ils fonctionnent. Les tests sur des souris, qui se reproduisent et grandissent rapidement, peuvent prendre des mois ou des années. Chez l'homme, le test d'un seul médicament pour lutter contre le vieillissement prendrait des décennies. Les participants à l'étude devraient s'engager dans le travail pendant une partie importante de leur vie, et les scientifiques devraient s'assurer que le financement ne se tarit pas.

“You really need to study people over a huge amount of time to know whether the drugs work, if they work in everybody, and whether they have side effects on some people and not in others,” says John Morley, a geriatrician at St. Louis University.

But the allure of curing, or even just easing, the ills associated with aging is strong. What makes senolytics so promising is they might move us beyond treating symptoms — memory problems, joint aches and pains, greater susceptibility to diseases — and begin addressing fundamental causes.

“I’m a clinical geriatrician,” Kirkland says. “I’m sick of prescribing better wheelchairs, walkers and incontinence devices. I’d like to do something fundamental that could slow down these processes and maybe even partially reverse them in older people.”

It’s an opportunity to move beyond addressing the symptoms of aging, and what could be a fundamental shift in the field of geriatric medicine. Instead of putting bandages over the ravages of time, we might begin treating the problem at its very roots.