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Existe-t-il une relation entre le HDL-C et le LDL-C ?


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Chaque fois que je lis sur la façon de gérer le taux de cholestérol, la règle est de maintenir une fraction LDL faible et une fraction HDL élevée.

Comment y parvenir entre généralement dans les catégories d'un corps sain (sport), d'une alimentation saine et éventuellement d'une médication.

Puisque généralement le conseil est plus ou moins le même pour les deux objectifs (baisser une fraction et augmenter l'autre), Je me demandais s'il y avait une relation forte entre ces fractions. En d'autres termes, est-ce que déplacer l'un dans la bonne direction entraîne automatiquement l'autre (également dans la bonne direction) ?

Pour l'anecdote (et c'est ce qui a déclenché ma question), j'ai vu mon LDL chuter de près de 250% (pas par hasard mais grâce à une bonne alimentation, etc. - en quelques mois) et, étonnamment, le HDL baisser de 30% car bien.


Une association en forme de U entre le rapport LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et la mortalité toutes causes chez les patients hypertendus âgés : une étude de cohorte prospective

Le rapport cholestérol à lipoprotéines de basse densité/cholestérol à lipoprotéines de haute densité (LDL-C/HDL-C) est un excellent prédicteur des maladies cardiovasculaires (MCV). Cependant, des études antérieures liant le rapport LDL-C/HDL-C à la mortalité ont donné des résultats incohérents et ont été limitées par de courtes périodes de suivi. Par conséquent, le but de la présente étude était de déterminer si le rapport LDL-C/HDL-C pouvait être un prédicteur efficace de la mortalité toutes causes confondues chez les patients hypertendus âgés.

Méthodes

Un total de 6941 patients hypertendus âgés de 65 ans ou plus qui n'ont pas été traités avec des médicaments hypolipémiants ont été sélectionnés dans le registre chinois de l'hypertension pour analyse. Le critère d'évaluation de l'étude était la mortalité toutes causes confondues. La relation entre le rapport LDL-C/HDL-C et la mortalité toutes causes a été déterminée en utilisant la régression multivariée des risques proportionnels de Cox, l'ajustement de la courbe de lissage (méthode de la spline pénalisée), l'analyse de sous-groupe et l'analyse de la courbe de survie de Kaplan-Meier.

Résultats

Au cours d'un suivi médian de 1,72 an, 157 décès toutes causes confondues sont survenus. Une association en forme de U a été trouvée entre le rapport LDL-C/HDL-C et la mortalité toutes causes. Les patients ont été répartis selon les quintiles du rapport LDL-C/HDL-C. Par rapport au groupe de référence (Q3 : 1,67-2,10), les patients avec des ratios LDL-C/HDL-C inférieurs (Q1 et Q2) et supérieurs (Q4 et Q5) avaient une mortalité toutes causes plus élevée (< 1,67 : HR 1,81, IC à 95 % : 1,08 à 3,03 ≥ 2,10 : HR 2,00, IC à 95 % : 1,18 à 3,39). Comparativement aux groupes à rapport LDL-C/HDL-C inférieur et supérieur, les patients avec des rapports LDL-C/HDL-C de 1,67 à 2,10 avaient une probabilité de survie significativement plus élevée (log-rank P = 0.038).

Conclusion

Les résultats suggèrent qu'il existe une association en forme de U entre le rapport LDL-C/HDL-C et la mortalité toutes causes confondues. Des rapports LDL-C/HDL-C inférieurs et supérieurs ont été associés à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues chez les patients hypertendus âgés.


Le taux de cholestérol élevé en lui-même n'est pas le problème. Mais, cela indique qu'il y a un problème quelque part tel qu'une inflammation, une infection, etc. Le taux de cholestérol augmente pour guérir l'inflammation, éradiquer l'infection, éliminer les toxines, etc.

Le test du panel lipidique est le test le plus utilisé. Il est utile pour l'évaluation des différents lipides dans le sang. Il fournit des niveaux de cholestérol total, de cholestérol HDL, de cholestérol LDL et de triglycérides.

Ici, nous essayons de fournir des gammes saines de cholestérol total, de HDL-C, de LDL-C et de triglycérides. Cette plage individuelle ne fournit pas d'informations utiles. Mais, vous pouvez calculer le rapport TG/HDL-C et Non-HDL-C pour le rendre utile.

Gamme de cholestérol total sain et malsain

Le taux de cholestérol total est la somme de tous les lipides contenus dans les lipoprotéines sanguines (VLDL, LDL et HDL). CT = LDL-C + HDL-C + VLDL-C

  1. CT normal : moins de 200 mg/dL (< 5,2 mmol/l)
  2. CT limite : 200 à 239 mg/dL (5,3 à 6,2 mmol/l)
  3. TC élevé : plus de 239 mg/dL (> 6,2 mmol.l)

Gamme LDL-C saine et mauvaise pour la santé

Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) est considéré comme un mauvais cholestérol, mais pas exactement. Auparavant, le LDL envisageait de favoriser la formation de plaque et d'augmenter ainsi le risque de maladie cardiaque. Les plages de LDL-C saines sont les suivantes.

  1. LDL normal : moins de 130 mg/dL (< 3,36 mmol/l)
  2. LDL limite : 130 à 159 mg/dL (3,36 à 4,11 mmol/l)
  3. LDL élevé : Plus de 159 mg/dL (> 4,11 mmol.l)

La plupart des laboratoires estiment la concentration de cholestérol à lipoprotéines de basse densité à l'aide de la formule de Friedewald (pas d'ultracentrifugeuse). Cette estimation indirecte du cholestérol LDL n'est pas fiable, lorsque le triglycéride est élevé ou faible.

La formule de Friedewald est utile pour calculer le cholestérol LDL. LDL-C = TC – HDL-C - TG/5

Gamme HDL-C saine et mauvaise pour la santé

Le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) est considéré comme un bon cholestérol, mais pas exactement. Auparavant, le HDL envisageait de réduire la formation de plaque. Ainsi, cela peut réduire le risque de maladie cardiaque, c'est en partie correct. Les plages de HDL-C saines sont les suivantes.

  • HDL normal : Plus de 60 mg/dL (> 1,55 mmol/l)
  • HDL limite : 40 à 60 mg/dL (1,03 à 1,55 mmol/l)
  • HDL élevé : moins de 40 mg/dL (< 1,03 mmol.l)

Les laboratoires mesurent le cholestérol HDL en séparant les autres fractions de lipoprotéines. Le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est le cholestérol contenu dans les particules HDL.

Gamme de triglycérides sains et malsains

Les triglycérides sont les graisses présentes dans votre sang, qui sont la principale source d'énergie.

  • Triglycérides normaux : moins de 150 mg/dL (< 1,69 mmol/l)
  • Triglycérides limites : 150 à 199 mg/dL (1,69 à 2,25 mmol/l)
  • Triglycérides élevés : Plus de 199 mg/dL (> 2,25 mmol.l)

Si vous avez un taux de cholestérol élevé et un risque de maladie cardiaque, vous aurez peut-être besoin de médicaments. Diverses options de traitement pour l'hypercholestérolémie sont l'alimentation, les changements de mode de vie et les médicaments.

De nombreux traitements alternatifs sont également disponibles, ils sont à base de plantes, l'homéopathie, le yoga, l'acupression et la réflexologie.

Taux de VLDL calculé en divisant le taux de triglycérides par cinq. Vous pouvez réduire les triglycérides par l'exercice et consommer des acides gras oméga-3. Certaines sources d'oméga-3 sont le poisson, l'huile de lin, la noix, etc. Important, vous pouvez réduire les triglycérides en diminuant les apports en glucides (passez à un régime pauvre en glucides).

Rapport TG/HDL-C

Le rapport TG/HDL-C doit rester inférieur à 3,8. Sinon, augmente vos chances d'avoir un petit phénotype B dense de LDL.

  • Normal : moins de 3,5 (chez les hommes) et de 3,0 (chez les femmes)
  • Modéré : 3,5 à 5,0 (chez les hommes) 3,0 à 4,4 (chez les femmes)
  • Élevé : Plus de 5,0 (chez les hommes) et 4,4 (chez les femmes)

Non HDL-C

Non-HDL-C est égal au cholestérol total moins HDL-C, c'est-à-dire Non-HDL-C = TC – HDL-C.

  • Normal : moins de 130 mg/dL (< 3,3 mmol/l)
  • Limite : 130 à 159 mg/dL (3,3 à 4,1 mmol/l)
  • Élevé : Plus de 159 mg/dL (> 4,1 mmol.l)

Le non-HDL-C est un meilleur prédicteur du risque futur de MCV que le LDL-C.


Pourquoi cela ne valait pas la peine d'attendre

Éliminer les cibles thérapeutiques : un changement de paradigme
La nouvelle directive a suscité beaucoup de controverse en modifiant les principes fondamentaux du traitement du cholestérol, passant d'une approche qui traite des cibles spécifiques de LDL-C et non-HDL-C à une approche qui traite des populations de patients spécifiques, quel que soit leur profil lipidique. Il encourage la répétition d'un panel lipidique 4 à 12 semaines après le début du traitement par statine pour évaluer l'observance du patient plutôt que l'efficacité du traitement par statine. Cela suppose qu'un traitement par statines à haute intensité réduit le LDL-C d'environ 50 %, tandis qu'un traitement à intensité modérée le réduit de 30 % à plus de 50 %. Cependant, cette réduction n'est pas une constatation universelle dans toutes les études car de multiples facteurs sont impliqués dans la détermination de la réponse de chaque individu au traitement par statines.

Par exemple, dans ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden), 4 patients en prévention secondaire sous traitement à haute intensité par la rosuvastatine de 40 mg par jour ont présenté une réduction moyenne du LDL-C de 53 % seulement ainsi , environ la moitié des patients ne répondaient pas à la définition du traitement aux statines de haute intensité dans la nouvelle directive. Le rôle occasionnel du LDL-C dans la physiopathologie de l'ASCVD et l'ensemble des preuves issues des ECR et d'autres études pointent vers un concept de base : plus le LDL-C est faible, moins le risque d'ASCVD est grand. Comme l'ont souligné Raymond et al 5, il existe une relation reproductible entre le niveau de LDL-C atteint et le risque absolu dans les populations de prévention primaire et secondaire (diapositive 1). Par conséquent, nous pensons que le fait d'avoir des cibles de traitement LDL-C ou non-HDL-C est crucial pour évaluer et traiter le risque résiduel lors du suivi après le début du traitement par statines.

Rôle limité des médicaments hypolipémiants non statines
La nouvelle directive indique clairement que les statines sont indispensables, mais ne reconnaît pas ce qu'il faut faire lorsque les statines ne suffisent pas ou lorsque les patients sont intolérants aux statines. Il ne recommande pas fortement l'utilisation de médicaments hypolipémiants non statines en raison du manque de données définitives prouvant leur efficacité. Une revue systématique récente a montré que l'association d'une statine à faible dose et d'un autre médicament hypolipidémiant est plus efficace pour abaisser le LDL-C qu'une statine à dose élevée seule. 6 Il n'y a aucun doute sur l'efficacité des statines à haute intensité comme traitement de première intention chez les patients à haut risque, cependant, le rôle des médicaments sans statines dans la réduction du risque résiduel et chez les patients présentant une intolérance aux statines est minimisé dans les nouvelles lignes directrices. Les médicaments hypolipidémiants non statines sont très efficaces pour abaisser le LDL-C et la plupart des experts en ajouteraient un ou plusieurs lorsque le taux de LDL-C reste élevé ou lorsque les patients présentent une récidive d'ASCVD malgré un traitement par statines à haute dose.

Le nouveau calculateur de risque ASCVD à 10 ans
L'aspect le plus controversé de la nouvelle directive est peut-être le nouveau calculateur de risque. La même directive qui élimine les objectifs de traitement en raison du manque de données d'ECR à l'appui, recommande d'utiliser une calculatrice qui n'a été ni largement validée dans les populations de prévention primaire ni publiée tôt pour les commentaires du public et l'opinion d'experts. Il a été dérivé de cinq cohortes basées sur la population d'Afro-Américains et de Blancs non hispaniques et s'appuie fortement sur l'âge et le sexe pour déterminer le risque d'ASCVD tout en ignorant d'autres facteurs importants tels que les antécédents familiaux. 2

Peu de temps après la publication de la nouvelle directive, les Drs. Ridker et Cook ont ​​montré que lorsque le nouveau calculateur a été appliqué à des cohortes plus récentes telles que la Women's Health Study, la Physician's Health Study et la Women's Health Initiative, il a surestimé le risque d'ASCVD sur 10 ans de 75 % à 150 %, faisant environ 30 millions d'Américains de plus. éligibles au traitement aux statines. 7

Une étude récente dans une population suisse a montré que le nouveau calculateur de risque doublait la prévalence des individus à haut risque par rapport à l'équation SCORE de la Société européenne de cardiologie. 8 Elle a conduit à une multiplication par 30 du nombre de personnes à haut risque parmi les 50-60 ans et à un surcoût total du traitement de 333,7 millions d'euros par an. De plus, le nouveau calculateur rend pratiquement tous les hommes afro-américains âgés de plus de 62 ans sans autres facteurs de risque des candidats pour au moins une statine d'intensité modérée (diapositive 2). Compte tenu de ses performances incohérentes dans différentes populations, nous nous serions attendus à une validation approfondie de l'efficacité de ce calculateur dans de grandes études prospectives avant sa sortie.

La prévention primaire et les jeunes malheureux
Les nouvelles recommandations des lignes directrices pour l'utilisation des statines en prévention primaire sont limitées aux patients âgés de 40 à 75 ans, à moins que leur LDL-C ne soit supérieur à 190 mg/dL. Cependant, le processus d'athérosclérose commence à un très jeune âge et, par conséquent, le fait de ne pas commencer à prendre des médicaments hypolipémiants dans la population dyslipidémique plus jeune est un échec de la prévention primaire (diapositive 3). Malgré l'absence d'ECR portant sur le traitement par statines dans le groupe d'âge jeune, une statine à dose modérée ou élevée peut être envisagée chez certaines personnes à haut risque.

Qu'est-il arrivé à l'hypertriglycéridémie?
L'hypertriglycéridémie est un marqueur de dyslipidémie. À l'ère actuelle des épidémies de diabète, d'obésité et de syndrome métabolique, nous avons assisté à une prévalence croissante des lipoprotéines résiduelles riches en triglycérides, caractéristiques de la résistance à l'insuline. Ceux-ci comprennent les lipoprotéines de très faible densité, les lipoprotéines de densité intermédiaire et les particules résiduelles de chylomicrons qui peuvent être plus athérogènes que le LDL-C. 9 Par conséquent, l'hypertriglycéridémie peut être une indication potentielle pour évaluer le risque résiduel en mesurant des mesures plus inclusives du cholestérol athérogène tels que le non-HDL-C ou l'apoB et éventuellement initier des statines.

Conclusion

Le nouveau document de lignes directrices, avec tous ses avantages et inconvénients, représente un changement colossal dans le traitement du cholestérol. Au milieu de toute cette controverse, nous pensons pouvoir trouver un terrain d'entente où nous pouvons tous nous mettre d'accord sur certains concepts fondamentaux. Nous pouvons tous convenir que le traitement avec une statine d'intensité modérée à élevée est un must pour tous les patients des quatre grands groupes identifiés par la ligne directrice. Nous pouvons également convenir que les cibles de traitement LDL-C et non-HDL-C sont cruciales pour l'évaluation et le traitement des risques résiduels. Les médicaments hypolipémiants non statines peuvent être bénéfiques pour réduire le risque résiduel et pour les patients intolérants aux statines. Le nouveau calculateur devrait être largement validé dans davantage de cohortes et doit inclure d'autres facteurs tels que les antécédents familiaux. Les médecins et les patients doivent s'engager dans un dialogue sain sur les avantages et les risques du traitement avec les statines ainsi que les non-statines. En conclusion, nous devons toujours nous rappeler que les patients sont uniques et que les lignes directrices ne sont qu'un outil d'orientation et non pas pour dicter la pratique clinique.

  1. Groupe d'experts du Programme national d'éducation sur le cholestérol (NCEP) sur la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypercholestérolémie chez les adultes (Groupe de traitement des adultes III). Troisième rapport du groupe d'experts du National Cholesterol Education Program (NCEP) sur la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypercholestérolémie chez les adultes (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002106:3143&ndash3421.
  2. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. Ligne directrice 2013 de l'ACC/AHA sur le traitement du cholestérol sanguin pour réduire le risque cardiovasculaire athéroscléreux chez l'adulte : rapport du groupe de travail sur les lignes directrices de pratique de l'American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013. [Publication en ligne avant impression].
  3. Graham R, Mancher M, Wolman DM, Greenfield S, SteinberE, eds Institute of Medicine. Lignes directrices de pratique clinique auxquelles nous pouvons faire confiance. Washington DC Nat Acad Proc 2011:253.
  4. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effet d'un traitement aux statines à très haute intensité sur la régression de l'athérosclérose coronarienne : l'essai ASTEROID. JAMA 2006295:1556&ndash1565.
  5. Raymond C, Cho L, Rocco M, Hazen SL. Nouvelles directives sur le cholestérol : ça vaut le coup d'attendre ? Cleve Clin J Med 201481:11&ndash19.
  6. Gudzune KA, Monroe AK, Sharma R, Ranasinghe PD, Chelladurai Y, Robinson KA. Efficacité de la thérapie d'association avec une statine et un autre agent modifiant les lipides par rapport à la monothérapie par statine intensifiée : une revue systématique. Ann Stagiaire Med 2014. [Publication électronique avant impression]
  7. Ridker PM, Cook NR. Statines : nouvelles recommandations américaines pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Lancette 2013382:1762&ndash1765.
  8. Vaucher J, Marques-Vidal P, Preisig M, Waeber G, Vollenweider P. Population et impact économique des recommandations 2013 de l'ACC/AHA comparées aux recommandations européennes de prévention des maladies cardiovasculaires. Eur Coeur J 2014. [Publication électronique avant impression]
  9. Varbo A, Benn M, Tybjäligrg-Hansen A, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG. Le cholestérol résiduel comme facteur de risque causal de la cardiopathie ischémique. J Am Coll Cardiol 201361:427&ndash436.

Mots clés: Cholestérol, Inhibiteurs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, Comportement de réduction des risques


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Dans : Journal of Lipid Research, Vol. 51, n° 6, 01.06.2010, p. 1546-1553.

Résultats de recherche : Contribution à la revue › Article › Recherche › peer-review

T1 - Effet des statines sur le HDL-C

T2 - Un processus complexe sans lien avec l'évolution du LDL-C : Analyse de la base de données VOYAGER

AU - Brandrup-Wognsen, Gunnar

N2 - La relation entre les augmentations induites par les statines de la concentration de cholestérol HDL (HDL-C) et les diminutions induites par les statines du cholestérol LDL (LDL-C) est inconnue. Les effets de différentes statines sur les taux de HDL-C, les relations entre les modifications du HDL-C et les modifications du LDL-C, et les prédicteurs des augmentations du HDL-C induites par les statines ont été étudiés dans une méta-analyse de 32 258 patients dyslipidémiques. inclus dans 37 études randomisées utilisant la rosuvastatine, l'atorvastatine et la simvastatine. La capacité d'augmentation du HDL-C de la rosuvastatine et de la simvastatine était comparable, les deux étant supérieures à l'atorvastatine. Les augmentations du HDL-C étaient positivement liées à la dose de statine avec la rosuvastatine et la simvastatine, mais inversement liées à la dose avec l'atorvastatine. Il n'y avait aucune relation apparente entre la réduction du LDL-C et l'augmentation du HDL-C, qu'elles soient analysées globalement pour toutes les statines (coefficient de corrélation = 0,005) ou pour chaque statine individuellement. L'augmentation en pourcentage de l'apolipoprotéine A-I était pratiquement identique à celle du HDL-C à toutes les doses des trois statines. Les concentrations de base de HDL-C et de triglycérides (TG) et la présence de diabète étaient de puissants prédicteurs indépendants des élévations de HDL-C induites par les statines. Les statines varient dans leur capacité à augmenter le HDL-C. L'augmentation du HDL-C obtenue par les trois statines était indépendante de la diminution du LDL-C. Cependant, le HDL-C et les TG de base et la présence de diabète étaient des prédicteurs d'augmentations du HDL-C induites par les statines.

AB - La relation entre les augmentations induites par les statines de la concentration de cholestérol HDL (HDL-C) et les diminutions induites par les statines du cholestérol LDL (LDL-C) est inconnue. Les effets de différentes statines sur les niveaux de HDL-C, les relations entre les modifications du HDL-C et les modifications du LDL-C, et les prédicteurs des augmentations du HDL-C induites par les statines ont été étudiés dans une méta-analyse de 32 258 patients dyslipidémiques. inclus dans 37 études randomisées utilisant la rosuvastatine, l'atorvastatine et la simvastatine. La capacité d'augmentation du HDL-C de la rosuvastatine et de la simvastatine était comparable, les deux étant supérieures à l'atorvastatine. Les augmentations du HDL-C étaient positivement liées à la dose de statine avec la rosuvastatine et la simvastatine, mais inversement liées à la dose avec l'atorvastatine. Il n'y avait aucune relation apparente entre la réduction du LDL-C et l'augmentation du HDL-C, qu'elles soient analysées globalement pour toutes les statines (coefficient de corrélation = 0,005) ou pour chaque statine individuellement. L'augmentation en pourcentage de l'apolipoprotéine A-I était pratiquement identique à celle du HDL-C à toutes les doses des trois statines. Les concentrations de base de HDL-C et de triglycérides (TG) et la présence de diabète étaient de puissants prédicteurs indépendants des élévations de HDL-C induites par les statines. Les statines varient dans leur capacité à augmenter le HDL-C. L'augmentation du HDL-C obtenue par les trois statines était indépendante de la diminution du LDL-C. Cependant, le HDL-C et les TG de base et la présence de diabète étaient des prédicteurs d'augmentations du HDL-C induites par les statines.


La drogue pure sur le cholestérol – Partie VII

Temps de lecture 15 minutes

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Auparavant, dans la partie I, la partie II, la partie III, la partie IV, la partie V et la partie VI de cette série, nous avons abordé ces 8 concepts :

#1Qu'est-ce que le cholestérol ?

#2Quelle est la relation entre le cholestérol que nous mangeons et le cholestérol dans notre corps ?

#3Le cholestérol est-il mauvais ?

#4Comment le cholestérol se déplace-t-il dans notre corps ?

#5 Comment mesure-t-on le cholestérol ?

#6Comment le cholestérol cause-t-il réellement des problèmes ?

#7La taille d'une particule de LDL a-t-elle une importance ?

#8Pourquoi est-il nécessaire de mesurer le LDL-P, au lieu de se limiter au LDL-C ?

(Non) Petit rappel sur les points à retenir des publications précédentes, si vous en avez besoin :

  1. Le cholestérol est "juste" une autre molécule organique de fantaisie dans notre corps mais avec une distinction intéressante: nous le mangeons, nous le fabriquons, nous le stockons et nous l'excrétons – le tout en quantités différentes.
  2. Le réservoir de cholestérol dans notre corps est essentiel à la vie. Pas de cholestérol = pas de vie.
  3. Le cholestérol existe dans 2 formulairesnon estérifié ou « gratuit » (UC) et estérifié (CE) – et la forme détermine si nous pouvons l'absorber ou non, ou le stocker ou non (entre autres).
  4. Une grande partie du cholestérol que nous consommons est sous forme d'EC. Il est pas absorbé et est excrété par notre intestin (c'est-à-dire qu'il laisse notre corps dans les selles). La raison pour laquelle cela se produit est que le CE doit non seulement être désestérifié, mais qu'il entre en compétition pour l'absorption avec les quantités beaucoup plus importantes d'UC fournies par la voie biliaire.
  5. Réabsorption du cholestérol nous synthétisons dans notre corps (c'est-à-dire le cholestérol produit endogène) est le dominant source du cholestérol dans notre corps. C'est-à-dire, la plupart du cholestérol dans notre corps a été fabriqué par notre corps.
  6. Le processus de la régulation du cholestérol est très complexe et multiforme avec plusieurs niveaux de contrôle. Je n'ai abordé que le côté absorption, mais le côté synthèse est aussi complexe et très régulé. Vous découvrirez que la synthèse et l'absorption sont très interdépendantes.
  7. Manger du cholestérol a très peu d'impact sur le taux de cholestérol dans votre corps. C'est un fait, pas mon opinion. Quiconque vous dit le contraire est, au mieux, ignorant de ce sujet. Au pire, ils sont un charlatan délibéré. Il y a des années, les lignes directrices canadiennes ont supprimé la limitation du cholestérol alimentaire. Le reste du monde, en particulier les États-Unis, doit rattraper son retard. Pour voir une référence importante sur ce sujet, veuillez regarder ici.
  8. Le cholestérol et les triglycérides sont non soluble dans le plasma (c'est-à-dire qu'ils ne peuvent pas se dissoudre dans l'eau) et sont donc dits hydrophobe.
  9. Pour être transportés n'importe où dans notre corps, disons de votre foie à votre artère coronaire, ils doivent être transporté par un récipient de transport spécial enveloppé de protéines appelé lipoprotéine.
  10. Au fur et à mesure que ces « vaisseaux » appelés lipoprotéines quittent le foie, ils subissent un processus de maturation où ils perdent une grande partie de leurs triglycérides « cargo » sous forme d'acide gras libre, ce qui les rend plus petit et plus riche en cholestérol.
  11. Des protéines spéciales, les apoprotéines, jouent un rôle important dans le déplacement des lipoprotéines dans le corps et facilitent leurs interactions avec d'autres cellules. Les plus importants d'entre eux sont les apoB classe, résidant sur les particules VLDL, IDL et LDL, et le apoA-I classe, résidant pour la plupart sur les particules HDL.
  12. Transport du cholestérol dans le plasma se produit dans les deux sens, du foie et de l'intestin grêle vers la périphérie et de retour vers le foie et l'intestin grêle (le « intestin »).
  13. La fonction principale des particules contenant de l'apoB est de transporter l'énergie (triglycérides) aux muscles et aux phospholipides à toutes les cellules. Leur cholestérol est renvoyé vers le foie. Les particules contenant de l'apoA-I transportent le cholestérol vers tissus stéroïdogènes, adipocytes (un organe de stockage de l'ester de cholestérol) et finalement retour au foie, à l'intestin ou au tissu stéroïdogène.
  14. Toutes les lipoprotéines font partie du système de transport des lipides humains et fonctionnent harmonieusement ensemble pour acheminer efficacement les lipides. Comme vous commencez probablement à l'apprécier, le modèle de trafic est très complexe et les lipoprotéines échangent constamment leurs lipides de base et de surface.
  15. La mesure du cholestérol a subi une évolution spectaculaire au cours des 70 dernières années avec la technologie au cœur de l'avancée.
  16. Actuellement, la plupart des gens aux États-Unis (et dans le monde d'ailleurs) subissent un panel lipidique « standard », qui ne mesure directement que CT, TG, et HDL-C. Le LDL-C est mesuré ou le plus souvent estimé.
  17. Des tests de mesure du cholestérol plus avancés existent pour mesurer directement le LDL-C (bien qu'aucun ne soit standardisé), ainsi que la teneur en cholestérol d'autres lipoprotéines (par exemple, VLDL, IDL) ou de sous-particules de lipoprotéines.
  18. Le test le plus fréquemment utilisé et recommandé par les lignes directrices qui peut compter le nombre de particules LDL est soit l'apolipoprotéine B, soit la RMN LDL-P, qui fait partie du LipoProfile RMN. La RMN peut également mesurer la taille des particules de LDL et d'autres lipoprotéines, ce qui est précieux pour prédire la résistance à l'insuline chez les patients naïfs de médicaments, avant que des changements ne soient notés dans les taux de glucose ou d'insuline.
  19. La progression d'une artère tout à fait normale à une artère « obstruée » ou athérosclérotique suit un chemin très clair : une particule contenant de l'apoB passe la couche endothéliale dans l'espace sous-endothélial, la particule et son contenu en cholestérol sont retenus, les cellules immunitaires arrivent, une la réponse s'ensuit "fixant" l'apoB contenant des particules en place ET faisant plus d'espace pour plus d'entre eux.
  20. Bien que l'inflammation joue un rôle clé dans ce processus, elle est la pénétration de l'endothélium et la rétention dans l'endothélium qui pilotent le processus.
  21. La lipoprotéine contenant l'apoB la plus courante dans ce processus est certainement la particule LDL. Cependant, les lipoprotéines contenant Lp(a) et apoB jouent également un rôle, surtout chez la personne insulino-résistante.
  22. Si vous voulez arrêter l'athérosclérose, vous doit abaisser le nombre de particules LDL. Période.
  23. À première vue, il semblerait que les patients avec de plus petites particules de LDL courent un plus grand risque d'athérosclérose que les patients avec de grandes particules de LDL, toutes choses égales par ailleurs.
  24. "Une particule est une particule est une particule." Si vous ne connaissez pas le nombre, vous ne connaissez pas le risque.
  25. En ce qui concerne la médecine de laboratoire, deux marqueurs qui ont une forte corrélation avec un résultat donné sont concordant – ils prédisent également le même résultat. Cependant, lorsque les deux tests ne sont pas corrélés, on dit qu'ils sont discordant.
  26. LDL-P (ou apoB) est le meilleur prédicteur d'événements cardiaques indésirables, qui a été documenté à plusieurs reprises dans toutes les grandes études de risque cardiovasculaire.
  27. Le LDL-C est seul un bon prédicteur d'événements cardiaques indésirables lorsqu'il est concordant avec le LDL-P sinon c'est un mauvais prédicteur de risque.
  28. Il n'y a aucun moyen de déterminer quel patient individuel peut avoir des LDL-C et LDL-P discordants sans mesurer les deux marqueurs.
  29. La discordance entre le LDL-C et le LDL-P est encore plus importante dans les populations atteintes du syndrome métabolique, y compris les patients diabétiques. Compte tenu de l'omniprésence de ces affections dans la population américaine et du risque particulier que ces patients présentent pour les maladies cardiovasculaires, il est difficile de justifier l'utilisation de LDL-C, HDL-C et TG seuls pour la stratification du risque chez tous les patients sauf les plus sélectionnés. .
  30. Pour répondre à cette question, cependant, il faut examiner les changements dans les événements cardiovasculaires ou les marqueurs directs de l'athérosclérose (par exemple, IMT) tout en maintenant le LDL-P constant et puis à nouveau en maintenant la taille LDL constante. Ce n'est que lorsque vous faites cela que vous pouvez voir que la relation entre la taille et l'événement disparaît. La seule chose qui compte est le nombre de particules LDL – grandes, petites ou mixtes.

Concept #9 – Le « HDL » compte-t-il après tout ?

La semaine dernière a eu lieu la plus grande réunion annuelle de la National Lipid Association (NLA) à Phoenix, AZ. Le moment de la réunion n'aurait pas pu être mieux choisi, étant donné l'énorme buzz autour du thème du "HDL". (Si vous vous demandez pourquoi je mets HDL entre guillemets, je vais y répondre sous peu.)

Quel buzz, demandez-vous? De nombreuses personnes, y compris nos chroniqueurs bien-aimés de la santé à Le New York Times, parlent de la mort de l'hypothèse du HDL, à savoir l'idée que le HDL est le « bon cholestérol ».

Techniquement, ce « buzz » a commencé il y a environ 6 ans lorsque Pfizer a fait la une des journaux avec un médicament dans son pipeline appelé torcetrapib. Le torcetrapib était l'un des médicaments les plus attendus de tous les temps, certainement de mon vivant, car il avait été démontré qu'il augmentait considérablement les taux plasmatiques de HDL-C. Vous vous souviendrez de la partie II de cette série, les particules HDL jouent un rôle important dans le transport du cholestérol de l'espace sous-endothélial arrière au foie via un processus appelé transport inverse du cholestérol (RCT). De plus, de nombreuses études et analyses épidémiologiques ont montré que les personnes ayant des taux plasmatiques élevés de HDL-C ont une incidence plus faible de maladie coronarienne.

Dans le cas du torcetrapib, il y avait une raison encore plus impérieuse d'être optimiste. Le torcetrapib a bloqué la protéine de transfert du cholestérylester de protéine, ou CETP, qui facilite la collecte et l'échange individuel de triglycérides et d'esters de cholestérol entre les lipoprotéines. La plupart des personnes (mais pas toutes) présentant une mutation ou un dysfonctionnement de cette protéine étaient connues pour avoir des niveaux élevés de HDL-C et un risque plus faible de maladie cardiaque. L'optimisme était très élevé quant au fait qu'un médicament comme le torcetrapib, qui pourrait imiter cet effet et créer un état de plus de HDL-C et moins de LDL-C, serait le plus gros médicament à succès de tous les temps.

Le mois dernier a vu cette discussion s'intensifier, que je vais essayer de couvrir rapidement ci-dessous.

Les données

Torcetrapib

Après que plusieurs essais cliniques de moindre envergure aient montré que les patients prenant du torcétrapib présentaient à la fois une augmentation du HDL-C et une réduction du LDL-C, un grand essai clinique opposant l'atorvastatine (Lipitor) à l'atorvastatine + torcetrapib était en cours. Ce procès devait être le joyau de la couronne de Pfizer. Il était déjà connu que Lipitor réduisait la maladie coronarienne (et réduisait le LDL-C, bien que cela puisse avoir été un effet indirect et que la réduction réelle de la mortalité puisse être mieux attribuée à la réduction du LDL-P).

Je me souviens encore exactement où je me tenais, au coin de Kerney St. et California St. au cœur du quartier financier de San Francisco, ce jour de décembre 2006, lorsqu'il a été annoncé que le procès avait été interrompu en raison de augmenté mortalité dans le groupe recevant le torcetrapib. En d'autres termes, l'ajout de torcetrapib a en fait aggravé les choses. J'étais choqué.

De nombreuses raisons ont été avancées pour cela, y compris l'idée que le torcetrapib était, en effet, utile, mais en raison de imprévu effets secondaires (augmentation de la pression artérielle chez certains patients et altération de l'équilibre électrolytique chez d'autres), l'impact net a été nocif. Certains ont même suggéré que le médicament pourrait être utile chez les « bons » patients (par exemple, ceux qui ont un faible taux de HDL-C, mais une pression artérielle normale). De plus, dans deux études ultérieures portant sur l'IMT carotidienne (épaississement des artères carotides) et l'échographie intravasculaire, il n'y avait pas de réduction de l'athérosclérose.

Ce fut une grande grève contre l'hypothèse HDL et les travaux sur le torcetrapib ont été immédiatement arrêtés.

La niacine est connue depuis longtemps pour augmenter le HDL-C et est en fait utilisée à des fins thérapeutiques pour cette raison depuis de nombreuses années. L'essai AIM-HIGH (Atherthrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides - you can't have trial in Medicine without catchy name!) a cherché à tester cela. L'essai a assigné au hasard plus de 3 000 patients présentant un risque cardiovasculaire connu et persistant, mais stable et bien traité, à l'un des deux traitements suivants :

  1. Simvastatine (40-80 mg/jour), +/- ézétimibe (10 mg/jour) si nécessaire pour maintenir le LDL-C en dessous de 70 mg/dL + placebo (une infime dose de niacine cristalline pour provoquer des bouffées vasomotrices)
  2. Comme ci-dessus, mais au lieu d'un placebo, les patients ont reçu 1 500 à 2 000 mg/jour de niacine à libération prolongée.

Les deux bras de l'étude avaient leur LDL-C < 70 mg/dL, non-HDL-C < 100 md/dL et apoB < 80 mg/dL, mais malgré le traitement par statine ou statine + ézétimibe, le HDL-C était toujours bas. Ainsi, si la niacine augmentait le HDL-C et réduisait les événements, l'hypothèse de l'augmentation du HDL serait prouvée.

La simvastatine, comme son nom l'indique, est une statine qui agit principalement en bloquant l'HMG-CoA reductuse, une enzyme nécessaire à la synthèse du cholestérol endogène. Ezetimibe works on the other end of problem, by blocking the NPC1L1 transporter on gut enterocytes and hepatocytes at the hepatobiliary junction (for a quick refresher, go back to part I of this series and look at the second figure – ezetimibe blocks the “ticket taker” in the bar).

After two years the niacin group, as expected, had experienced a significant increase in plasma HDL-C (along with some other benefits like a greater reduction in plasma triglycerides). However, there was no improvement in patient survival. The trial was futile and the data and safety board halted the trial. In other words, for patients with cardiac risk and LDL-C levels at goal with medication niacin, despite raising HDL-C and lowering TG, did nothing to improve survival. This was another strike against the HDL hypothesis.

Dalcetrapib

By 2008, as the AIM-HIGH trial was well under way, another pharma giant, Roche, was well into clinical trials with another drug that blocked CETP. This drug, a cousin of torcetrapib called dalcetrapib, albeit a weaker CETP-inhibitor, appeared to do all the “right” stuff (i.e., it increased HDL-C) without the “wrong” stuff (i.e., it did not appear to adversely affect blood pressure). It did nothing to LDL-C or apoB.

This study, called dal-OUTCOMES, was similar to the other trials in that patients were randomized to either standard of care plus placebo or standard of care plus escalating doses of dalcetrapib. A report of smaller safety studies (called dal-Vessel and Dal-Plaque) was published a few months ago in the American Heart Journal, and shortly after Roche halted the phase 3 clinical trial. Once again, patients on the treatment arm did experience a significant increase in HDL-C, but failed to appreciate any clinical benefit. Another futile trial.

Currently, two additional CETP inhibitors, evacetrapib (manufactured by Lilly) and anacetrapib (manufactured by Merck) are being evaluated. They are much more potent CETP inhibitors and, unlike dalcetrapib, also reduce apoB and LDL-C and Lp(a). Both Lilly and Merck are very optimistic that their variants will be successful where Pfizer’s and Roche’s were not, for a number of reasons including greater anti-CETP potency.

Nevertheless, this was yet another strike against the HDL hypothesis because the drug only raised HDL-C and did nothing to apoB. If simply raising HDL-C without attacking apoB is a viable therapeutic strategy, the trial should have worked. We have been told for years (by erroneous extrapolation from epidemiologic data) that a 1% rise in HDL-C would translate into a 3% reduction in coronary artery disease. These trials would suggest otherwise.

Mendelian randomization

On May 17 of this year a large group in Europe (hence the spelling of randomization) published a paper in La Lancette, titled, “Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study.” Mendelian randomization, as its name sort of suggests, is a method of using known genetic differences in large populations to try to “sort out” large pools of epidemiologic data.

In the case of this study, pooled data from tens of studies where patients were known to have myocardial infarction (heart attacks) were mapped against known genetic alterations called SNPs (single nucleotide polymorphisms, pronounced “snips”). I’m not going to go into detail about the methodology because it would take 3 more blog posts., But, the reason for doing this analysis was to ferret out if having a high HDL-C was (only) correlated with better cardiovascular outcome, which has been the classic teaching, or if there was any causal relationship. In other words, does having a high HDL-C causer you to have a lower risk of heart disease or is it a marker for something else?

This study found, consistent with the trials I’ve discussed above, that any genetic polymorphism that seems to raise HDL-C does not seem to protect from heart disease. That is, patients with higher HDL-C due to a known genetic alteration did not seem to have protection from heart disease as a result of that gene. This suggests that people with haute ou meugler HDL-C who get coronary artery disease may well have something else at play.

Oh mec. This seems like the last nail in the casket of the entire “HDL” hypothesis, as evidenced by all of the front page stories worldwide.

The rub: the difference between HDL-C et HDL-P

The reason I’ve been referring to high density lipoprotein as “HDL,” unless specifically referring to HDL-C, is that HDL-P and HDL-C are ne pas the same thing. Just as you are now intimately familiar with the notion that LDL-C and LDL-P are ne pas the same thing, the same is true for “HDL” which simply stands for high density lipoprotein, and like LDL is not a lab assay. In fact, unpublished data from the MESA trial found that the correlation between HDL-C and HDL-P was only 0.73, which is far from “good enough” to say HDL-C is a perfect proxy for HDL-P.

HDL-C, measured in mg/dL (or mmol/L outside of the U.S.), is the mass of cholesterol carried by HDL particles in a specified volume (typically measured as X mg of cholesterol per dL of plasma). HDL-P is something entirely different. It’s the number of HDL particles (minus unlipidated apoA-I and prebeta-HDLs: at most 5% of HDL particles) contained in a specified volume (typically measured as Oui micromole of particles per liter).

As you can see in the figure below (courtesy of Jim Otvos’ presentation at the NLA meeting 2 weeks ago), the larger an HDL particle, the more cholesterol it carries. So, an equal number of large versus small HDL particles (equal HDL-P) can carry very different amounts of cholesterol (different HDL-C). Of course, it’s never this simple because HDL particles, like their LDL counterparts, don’t just carry cholesterol. They carry triglycerides, too. Keep in mind, HDL core CE/TG ratio is about 10:1 or greater – if the large HDL carries TG, it will not be carrying very much cholesterol.

So, the important point is that HDL-C is not the same as HDL-P (which is also not the same as apoAI, as HDL particles can carry more than one apoAI).

But there’s something else going on here. If you look at the figure below, from the Framingham cohort, you’ll note something interesting. As HDL-C rises, it does so not in a uniform or “across the board” fashion. A rise in HDL-C seems to disproportionately result from an increase in grand HDL particles. In other words, as HDL-C rises, it doesn’t necessarily mean HDL-P is rising at all, and certainly not as much.

As you can see, for increases in HDL-C at low levels (i.e., below 40 mg/dL) the increase in small particles seems to account for much of the increase in total HDL-P, While for increases over 40 mg/dL, the increase in large particles seems to account for the increase in HDL-C. Also note that as HDL-C rises above 45 mg/dL, there is almost no further increase in total HDL-P – the rise in HDL-C is driven by enlargement of the HDL particle – more cholesterol per particle – not the drop in small HDL-P. This reveals to us that the small HDL particles are being lipidated.

Is there a reason to favor small HDL particles over large ones?

In the 2011 article, “Biological activities of HDL subpopulations and their relevance to cardiovascular disease,” published in Tendances en médecine moléculaire, the authors describe in great detail some of protective mechanisms imparted by HDL particles.

Large HDL particles may be less protective and even dysfunctional in certain pathological states, whereas small to medium-sized HDL particles seem to confer greater protection through the following mechanisms:

  • Greater antioxidant activity
  • Greater anti-inflammatory activity
  • Greater cholesterol efflux capacity
  • Greater anti-thrombotic properties

En d'autres termes, particle for particle, it seems a small HDL particle may be better at transporting cholesterol from the subendothelial space (technically, they acquire cholesterol from cholesterol-laden macrophages or foam cells in the subedothelial space) elsewhere, better at reducing inflammation, better at preventing clotting, and better at mitigating the problems caused by oxidative free radicals.

Of course, reality is complicated. If there was no maturation from small to large HDL particles (i.e., the dynamic remodeling of HDL), the system would be faulty. So, the truth is that all HDL sizes are required and that HDL particles are in a constant dynamic state (or “flux”) of lipidating and delipidating, and the real truth is no particular HDL size can be said to be the best. If the little HDLs do not enlarge, the ApoA-I mediated lipid trafficking system is broken.

The truth about the old (and overly simplistic) term called reverse cholesterol transport (RCT)

HDL particles traffic cholesterol and proteins and last in plasma on average for 5 days. They are in a constant state of acquiring cholesterol (lipidation) and delivering cholesterol (delipidation). There are membrane receptors on cells that can export cholesterol to HDL particles (sterol efflux transporters) or extract cholesterol or cholesterol ester from HDL particles (sterol influx transporters).

The vast majority of lipidation occurs (in order): 1) at the liver, 2) the small intestine, 3) adipocytes and 4) peripheral cells, including plaque if present. The liver and intestine account for 95% of this process. The amount of cholesterol pulled out of artères (called macrophage reverse cholesterol transport) is critical to disease prevention but is so small it has no effect on serum HDL levels. Even in patients with extensive plaque, the cholesterol in that plaque is about 0.5% of total body cholesterol. HDL particles circulate for several days as a ready reserve of cholesterol: almost no cell in humans require a delivery of cholesterol as cells synthesize all they need. However, steroidogenic hormone producing tissues (e.g., adrenal cortex and gonads) do require cholesterol and the HDL particle is the primary delivery truck.

If, as is the case in a medical emergency, the adrenal gland must rapidement make a lot of cortisone, the HDL particles are there with the needed cholesterol. This explains the low HDL-C typically seen in patients with severe infections (e.g., sepsis) and severe inflammatory conditions (e.g., Rheumatoid Arthritis).

Sooner or later HDL particles must be delipidated, and this takes place at: 1) the adrenal cortex or gonads 2) the liver, 3) adipocytes, 4) the small intestine (TICE or transintestinal cholesterol efflux) or give its cholesterol to an apoB particle (90% of which are LDLs) to return to the liver. A HDL particle delivering cholesterol to the liver or intestine est appelé direct reverse cholesterol transport (RCT), whereas a HDL particle transferring its cholesterol to an apoB particle which returns it to the liver is indirect RCT. D'où, total RCT = direct RCT + indirect RCT.

The punch line: a serum HDL-C level has no known relationship to this complex process of RCT. The last thing a HDL does is lose its cholesterol. The old concept that a drug or lifestyle that raises HDL-C is improving the RCT process is wrong it may or may not be affecting that dynamic process. Instead of calling this RCT, it would be more appropriately called apoA-I trafficking of cholesterol.

Why do drugs that specifically raise HDL-C seem to be of little value?

As I’ve argued before, while statins are efficacious at preventing heart disease, it’s sort of by “luck” as far as most prescribing physicians are concerned. Most doctors use cholesterol lowing medication to lower LDL-C, not LDL-P. Since there is an overlap (i.e., since the levels of LDL-P and LDL-C are concordant) in many patients, this misplaced use of statins seems to work “ok.” I, and many others far more knowledgeable, would argue that if statins and other drugs were used to lower LDL-P (and apoB), instead of LDL-C, their efficacy would be even greater. The same is true for dietary intervention.

Interestingly, (and I would have never known this had Jim Otvos not graciously spent a hour on the phone with me two weeks ago giving me a nuanced HDL tutorial), a study that went completely unnoticed by the press in 2010, published in Circulation, actually did a similar analysis to the Lancet paper, except that the authors looked at HDL-P à la place de HDL-C as the biomarker and looked at the impact of phospholipid transfer protein (PLTP) on HDL metabolism. In this study, though not the explicit goal, the authors found that an increase in the number of HDL particles et smaller HDL particles decreased the risk of cardiovascular disease. The key point, of course, is that the total number of HDL particles rose, and it was driven by increased small HDL-P. The exact same thing was seen in the VA-HIT trial: the cardiovascular benefit of the treatment (fibrate) was related to the rise in total HDL-P which was driven by the fibrates’ ability to raise small HDL-P.

It seems the problem with the “HDL hypothesis” is that it’s using the wrong marker of HDL. By looking at HDL-C instead of HDL-P, these investigators may have missed the point. Just like LDL, it’s all about the particles.

Sommaire

  1. HDL-C and HDL-P are not measuring the same thing, just as LDL-C and LDL-P are not.
  2. Secondary to the total HDL-P, all things equal it seems smaller HDL particles are more protective than large ones.
  3. As HDL-C levels rise, most often it is driven by a disproportionate rise in HDL size, not HDL-P.
  4. In the trials which were designed to prove that a drug that raised HDL-C would provide a reduction in cardiovascular events, no benefit occurred: estrogen studies (HERS, WHI), fibrate studies (FIELD, ACCORD), niacin studies, and CETP inhibition studies (dalcetrapib and torcetrapib). But, this says nothing of what happens when you raise HDL-P.
  5. Don’t believe the hype: HDL is important, and more HDL particles are better than few. But, raising HDL-C with a drug isn’t going to fix the problem. Making this even more complex is that HDL functionality is likely as important, or even more important, than HDL-P, but no such tests exist to “measure” this.

Two apolipoprotein A1 chains (magenta ribbons) complexed with cholesterol (orange balls) and phospholipids, after PDB 3K2S by Ayacop [Public domain], via Wikimedia Commons


High-density lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular disease

Unlike low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, the causality of high-density lipoprotein (HDL) in the development of atherosclerotic cardiovascular disease remains controversial. Prior observational studies have suggested a graded, inverse relationship between HDL cholesterol and both cardiovascular disease and total mortality, so that higher HDL is better. However, recent large-scale cohort studies and Mendelian randomisation trials have failed to confirm that higher HDL levels are associated with improved outcomes. Indeed, there are some reports of increased cardiovascular events and even increased mortality associated with very high levels of HDL. In addition, pharmaceutical intervention studies aimed at increasing HDL levels did not result in amelioration of cardiovascular outcomes.

Introduction

Dyslipidaemia is recognised as one of the most important risk factors for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). High levels of low‐density lipoprotein (LDL), and low levels of high‐density lipoprotein (HDL), are associated with myocardial infarction and stroke. In line with this information, LDL is considered the &ldquobad&rdquo cholesterol, and lower levels are better, while HDL is considered the &ldquogood&rdquo cholesterol, and higher levels are better. However, the protective role of HDL cholesterol (HDL-C) has been seriously challenged by the evidence from recent genetic, epidemiologic and clinical trials.

Lower LDL is better

There is now overwhelming evidence from different types of clinical and genetic studies that higher LDL cholesterol (LDL-C) is a potent cause of ASCVD [1].

A recent meta-analysis, evaluating the safety and effectiveness of lowering LDL-C, has revealed that there is a consistent relative risk reduction in major cardiovascular events per change in LDL in patient populations starting as low as a median of 63 mg/dL (1.6 mmol/L) [2]. In addition, findings from a pre-specified, secondary analysis of the FOURIER trial found a monotonic relationship between achieved LDL-C and major cardiovascular outcomes down to LDL-C concentrations of less than 7 mg/dL (0.2 mmol/L) [3]. It seems that there is no lower threshold for LDL below which no further decline in ASCVD occurs. Of importance, such low levels have not been associated with increased adverse events.

Evidence from genetic trials also suggests that disorders of low LDL-C are associated with protection from coronary disease [4]. Moreover, Mendelian randomisation studies have shown that prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life is associated with a significant reduction in the risk of coronary heart disease in a log-linear fashion, and that this reduction is substantially greater than the current practice of lowering LDL-C beginning later in life [4].

Is higher HDL better?

Many observational studies have demonstrated that low levels of HDL-C are associated with an increased risk of coronary heart disease [5-7]. The Framingham Study was the first and most important epidemiologic trial showing a strong, graded, independent, inverse relationship between HDL-C and both cardiovascular disease and total mortality [5]. HDL&rsquos cardiovascular protective effect has conventionally been attributed to its important role in the transportation of excess cholesterol from the peripheral tissues to the liver, the process also known as reverse cholesterol transport [8]. Besides, HDL seems to have anti-inflammatory [9], anti-oxidant [10], and antithrombotic properties [11] which may contribute to its atheroprotective effects.

On the other hand, recent data challenge whether HDL-C really protects against ASCVD. Mendelian randomisation studies have consistently shown that increased HDL-C levels caused by common variants in HDL-related genes are not necessarily associated with lower incidence of cardiovascular events [12,13]. Indeed, patients with certain mutations in CETP, ABCA1, LIPC, and SCARB1 were found to have paradoxically increased risk of coronary heart disease despite having very high concentrations of HDL-C [14,15]. This is in contrast to the Mendelian randomisation studies suggesting a strong association between LDL-C and increases in ASCVD [4].

Large-scale prospective cohort studies also contradict the previous finding of a linear inverse relationship between HDL and cardiovascular disease [7,16-18]. Although it is a common finding that low levels of HDL predict increased cardiovascular risk, data from several cohorts have revealed a plateau in the inverse association above certain HDL levels. There is even a suggestion of increased cardiovascular outcomes in those with extremely high HDLs.

A meta-analysis of 68 long-term prospective cohort studies including 302,430 people without initial vascular disease has revealed that there is no further decrease in coronary heart disease events with HDL values higher than

60 mg/dL (1.5 mmol/L) [7]. Likewise, in a pooled analysis from six community-based cohorts, Wilkins et al observed evidence of a plateau effect for coronary risk at HDL-C values >90 mg/dL in men and 75 mg/dL in women [16]. Recently, Madsen et al [17] examined the association of significantly elevated serum HDL-C concentrations with outcomes in two large population-based cohorts from Denmark (52,268 men and 64,240 women). For cardiovascular disease endpoints, they found a plateau around an HDL value of 58 mg/dL (1.5 mmol/L) and 77 mg/dL (2.0 mmol/L) for men and women, respectively, with no further decrease in risk with concentrations of HDL-C higher than that. Of note, the association between HDL-C concentrations and all-cause mortality was U-shaped, with both extremely high (>97 mg/dl for men, >116 mg/dl for women) and low concentrations being associated with increased risk [17] (Figure 1). A similar conclusion has been reached by Bowe et al [18], who evaluated the relationship between HDL-C and risk of death in a study involving 1.7 million United States veterans followed for over nine years. They found that HDL-C and risk of mortality exhibited a U-shaped association where risk of death is increased at low and high HDL-C levels.

Figure 1. HDL cholesterol and risk of all-cause mortality in the general population.

Adapted with the permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology from Madsen MC et al. Extreme high high-density lipoprotein cholesterol is paradoxically associated with high mortality in men and women: two prospective cohort studies. Eur Heart J. 201738:2478-86. [17].

The aforementioned data suggest that the old and the new observational studies yield different results regarding the cardiovascular effects of high HDL-C. At this point, it is important to highlight that the sample size of individuals with very high HDL-C (i.e., >80 mg/dL) was very small in most of the older studies, which limits the ability to draw conclusions about the risks for cardiovascular disease and total mortality associated with higher levels of HDL-C [16]. Furthermore, as mentioned by Madsen et al [17], in many of these studies individuals were categorised into larger groups, such as quintiles, and the focus was on low concentrations of HDL-C, thereby failing to elucidate associations at higher concentrations.

A similar pattern of results against the protective effects of higher HDL was obtained in randomised intervention trials carried out with niacin, fibrates, and cholesteryl ester transfer protein inhibitors. Despite being efficient at increasing HDL values, none of them was able to reduce all-cause mortality or cardiovascular events [19].

Considered together, current data establish that higher HDL-C is not necessarily protective against cardiovascular disease and may even be harmful in extremely high values. Indeed, current European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) dyslipidaemia guidelines emphasise that the risk of ASCVD appears to increase when HDL-C is above 90 mg/dL (2.3 mmol/L) [20]. On the other hand, it is not clear why very high levels of HDL-C could have negative effects while lower levels are predictive for increased cardiovascular risk. It is conceivable that plasma HDL-C concentration may not be a reliable indicator of the vascular protective function of HDL, which is very complex. Extreme elevations in HDL may represent dysfunctional HDL in some individuals, which may promote rather than protect against cardiovascular disease. Another possible explanation is that genetic mutations leading to very high HDL may also confer adverse vascular risk by unknown mechanisms.

Although the bulk of new data suggests that higher HDL-C levels are not associated with better outcomes, it should be noted that the neutral or negative effects of very high HDL have yet to be proven.

HDL cholesterol as a measure of 10-year cardiovascular risk

Current guidelines recommend the use of total cardiovascular risk assessment tools as an important step in decision making for primary prevention of cardiovascular disease. HDL-C is one of the risk measures used in commonly utilised risk tools such as the Framingham Risk Score (www.mdcalc.com/framingham-risk-score-hard-coronary-heart-disease) and American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) pooled cohort ASCVD risk calculator (tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus). The European Society of Cardiology also recommends measuring HDL-C to refine risk estimation further. We routinely use HeartScore, the electronic and interactive version of the European SCORE risk charts (www.heartscore.org).

In order to evaluate the impact of different HDL levels on cardiovascular risk estimation better, let us calculate the 10-year risk of a 53-year-old healthy man who denies having coronary artery disease risk factors, such as diabetes, cigarette smoking, hypertension, hypercholesterolaemia or family history of heart disease. Let us assume his blood pressure is 130/75 mmHg and his lipid profile is as follows:

- total cholesterol 212 mg/dL

The estimated cardiovascular risk of this patient, with regard to different HDL-C levels, is given in Table 1. It is noteworthy that the risk of cardiovascular death decreases constantly in parallel with the increase in HDL values, without any threshold level. For example, the estimated cardiovascular mortality risk at an HDL-C level of 117 mg/dL (>116 mg/dL) corresponds to half the predicted risk at an HDL-C level of 88 mg/dL (1% vs 2%). Likewise, the risk at 88 mg/dL corresponds to half the predicted risk at 58 mg/dL (2% vs 4%). The results are more or less the same when the ACC/AHA or Framingham risk tools are applied instead of HeartScore. Apparently, existing risk assessment tools have not yet been adapted to take into account the current evidence that very high HDL-C fails to protect against ASCVD. Indeed, recent European guidelines recommend not using HDL as a risk measure when HDL-C values are above 90 mg/L (2.3 mmol/lL) [20].

Table 1. Estimated 10-year cardiovascular mortality risk of a patient by different HDL-C levels according to the HeartScore tool (www.heartscore.org).

Genre Age, years SBP, mmHg Fumeur Total cholesterol, mg/dL HDL cholesterol, mg/dL Estimated 10-year cardiovascular mortality risk
Homme 53 130 Non 212 27 7%
42 5%
58 4%
73 3%
88 2%
>116 1%

Conclusion

There is a discrepancy between recent data and the currently accepted knowledge regarding the role of higher HDL cholesterol values on cardiovascular outcomes. However, the positive, neutral or negative influence of very high HDL has not yet been fully elucidated and remains a matter of debate. Until this topic has been clarified, we should keep in mind that HDL cholesterol may not be as protective as we believe. The current risk estimation tools may underestimate the cardiovascular risk of individuals with very high HDL values which may potentially lead to underuse of cardioprotective medicines such as statins.

Les références

  1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel.Eur Heart J. 201738:2459-72.
  2. Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, Murphy SA, Giugliano RP. Further lowering of LDL-C beyond the lowest current targets is associated with further reduced cardiovascular risk with no offsetting safety risks.JAMA Cardiol. 20183:823-8.
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Notes to editor

Sadi Güleç, MD Çetin Erol, MD, FESC

Department of Cardiology, Ankara University, School of Medicine, Ankara, Turkey

Address for correspondence:

Ankara Univesrsitesi, Tıp Fakültesi,Ibni Sina Hastanesi,Kardiyoloji Anabilim Dalı,Samanpazarı, Ankara,Turkey


Résumé

Introduction

Apolipoprotein B containing lipoproteins are atherogenic. There is evidence that with low plasma low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels residual vascular risk might be caused by triglyceride rich lipoproteins such as very-low density lipoproteins (VLDL), chylomicrons and their remnants. We investigated the relationship between VLDL-cholesterol (VLDL-C) and recurrent major adverse cardiovascular events (MACE), major adverse limb events (MALE) and all-cause mortality in a cohort of patients with cardiovascular disease.

Méthodes

Prospective cohort study in 8057 patients with cardiovascular disease from the UCC-SMART study. The relation between calculated VLDL-C levels and the occurrence of MACE, MALE and all-cause mortality was analyzed with Cox regression models.

Résultats

Patients mean age was 60 ± 10 years, 74% were male, 4894 (61%) had coronary artery disease, 2445 (30%) stroke, 1425 (18%) peripheral arterial disease and 684 (8%) patients had an abdominal aorta aneurysm at baseline. A total of 1535 MACE, 571 MALE and 1792 deaths were observed during a median follow up of 8.2 years (interquartile range 4.512.2). VLDL-C was not associated with risk of MACE or all-cause mortality. In the highest quartile of VLDL-C the risk was higher for major adverse limb events (MALE) (HR 1.49 95%CI 1.16–1.93) compared to the lowest quartile, after adjustment for confounders including LDL-C and lipid lowering medication.

Conclusion

In patients with clinically manifest cardiovascular disease plasma VLDL-C confers an increased risk for MALE, but not for MACE and all-cause mortality, independent of established risk factors including LDL-C and lipid-lowering medication.


Résultats

Sociodemographic and laboratory characteristics of the participants

The study included 2479 pregnant women, the mean age of the study population was 29.3 ± 4.2 years, the percentage of more frequency of maternal education (≥9 years) was 60.7% (m = 1505). The mean pre-pregnancy BMI was 21.2 ± 2.8 kg/m 2 , and 42.3% (m = 1049) of participants were multipara. The mean of serum 25(OH)D and hs-CRP concentrations were 40.08 nmol/L (SD:16.69, range:10.00–114.00) and 3.03 mg/L (SD:2.07, range:0.20–10.00), the percentage of the participants who had vitamin D deficiency was 75.6% (m = 1875). The mean of serum TC, TG, HDL-C, and LDL-C concentrations were 5.99 mmol/L (SD:1.01, range:2.90–9.71), 2.61 mmol/L (SD:1.02, range:0.80–9.87), 2.02 mmol/L (SD:0.35, range:0.76–3.67), and 2.85 mmol/L (SD:0.70, range:0.70–7.42), respectively (Table 1).

Association of lipid profile and hs-CRP levels in the second trimester

Polynomial fitting revealed a significant non-linear correlation between lipids level (TC: R 2 = 0.520, P = 0.036 TG: R 2 = 0.931, P <0.001 HDL-C: R 2 = 0.457, P = 0.001 LDL-C: R 2 = 0.750, P = 0.006) and hs-CRP, respectively (Fig. 1). The U-shaped nature of the association of TC and LDL-C with hs-CRP was confirmed with cubic-fitting model. After adjustment for confounding, compared with the medium level of lipid profile group, the hs-CRP levels in the low (adjusted ??: 0.040, 95%CI: 0.009,0.071) or high (adjusted ??: 0.043, 95%CI: 0.012,0.074) level group of TC, high leaves of TG (adjusted ??: 0.040, 95%CI: 0.010,0.070), or low LDL-C (adjusted??: 0.050, 95%CI: 0.020,0.080) levels were significantly elevated, while hs-CRP was significantly reduced only at low TG (adjusted??: -0.077, 95%CI:-0.108,-0.047) levels. However, there was no significant association between HDL-C and hs- CRP (Table 2).

Non-linear relationship between lipid profile and hs-CRP in the second trimester

Association of 25(OH)D status with lipid profile and hs-CRP in the second trimester

Table 3 shows the relationship between 25(OH)D status with lipid profile and hs-CRP in the second trimester of pregnancy. Adjusted multiple linear regression analyses revealed a significant negative correlation between serum 25(OH)D with TC, TG, HDL-C, LDL-C, and hs-CRP. Compared with vitamin D deficiency group, the levels of TC, TG, HDL-C, LDL-C and hs-CRP in the non-vitamin D deficiency group significant decrease by 8.690 mg/dL (95%CI: 5.046,12.333), 13.254 mg/dL (95%CI: 4.963,21.544), 1.910 mg/dL (95%CI: 0.644,3.176), 4.933 mg/dL (95%CI: 2.409,7.458), and 0.034 mg/L (95%CI: 0.004,0.064), respectively.

Relationship between lipid profile and hs-CRP in different levels of vitamin D

Stratification by 25(OH)D level was performed to further explore the association of lipid profile and hs-CRP (Table 4). Compared with medium levels of lipids group, hs-CRP levels are higher in pregnant women with high TC or TG levels, and pregnant women with lower levels of TC, HDL-C or LDL-C also have higher hs-CRP levels in the vitamin D deficient group. However, in the non-vitamin D deficient group, a higher lipid profile was not associated with increased hs-CRP levels. Additionally, there was a significant association of lower levels of TG with decreased hs-CRP.

HDL-C was not included in path analysis because no significant association between 25(OH)D and HDL-C was found. For the comparative fit index, normal fit index, and the root mean square error of approximation of our path model, values were 0.781, 0.870, 0.001, respectively, reflecting an acceptable fit. Supplemental Figure 2 shows that a 1 nmol/L increase in 25(OH)D was associated with a 20%, a 10%, and a 23% decrease in TC, TG and LDL-C concentrations (P < 0.05). If the TG concentration increased by 1%, we would expect hs-CRP to increase by 0.02 mg/L (P < 0.05). Mediators that had appreciable shares of the associations between 25(OH)D and hs-CRP was TG (10.2% of the association β = − 0.011 total indirect effect: 95% CI: − 0.019, − 0.002).

The role of 25(OH)D in the relationship between lipid profile and hs-CRP in the second trimester

We further assessed the role of 25(OH)D status in the relationship between lipid profile and hs-CRP in the second trimester by cubic model, the solid black line shows the best fit analysis (TC: R 2 = 0.68, P = 0.03 TG: R 2 = 0.14, P = 0.81 HDL- C: R 2 = 0.63, P = 0.03 LDL-C: R 2 = 0.41, P = 0.21) (Fig. 2). After adjusting for confounds, this model suggested a steep increase in the adjusted regression coefficient of lipid with hs-CRP up to 50 nmol/L of 25(OH)D, and the highest adjusted regression coefficients were observed in pregnant women with 25(OH)D above 50 nmol/L.

The role of vitamin D in the relationship between lipid profile and inflammation in the second trimester. a.25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein TC, total cholesterol TG, triglyceride HDL-C, high density lipoprotein-cholesterol LDL-C, low density lipoprotein-cholesterol Note: The ordinates denote the adjusted regression coefficient of the multiple linear regression of lipid profile and hs-CRP, and the abscissa denote the 25(OH)D level in the second trimester the solid black line denote the correlation between vitamin D levels with lipid profile and hs-CRP in the second trimester, and the shaded area indicates a 95% confidence interval. The closer the distance of the solid line from the X axis, the stronger the correlation strength between the two. Adjusted for sociodemographic characteristics (maternal age, education, income, season, parental diabetes and parental rheumatism), perinatal health status(pre-pregnancy BMI, systolic blood pressure and diastolic blood pressure), lifestyle(sitting or lying time, physical activities, paternal alcohol and smoking consumption, fish oil supplement, multivitamin supplement, milk intake, soy product intake and dessert intake)


Informations sur l'auteur

Affiliations

Department of Endocrinology, Key Laboratory of Endocrinology, Ministry of Health, Peking Union Medical College Hospital, Beijing, 100730, China

Meicen Zhou, Fan Ping, Wei Li & Yuxiu Li

Nankou Community Health Service Centers, Changping District, Beijing, 102200, China

Nankou Railway Hospital, Changping District, Beijing, 102200, China

Department of Nutrition, Peking Union Medical College Hospital, Beijing, 100730, China


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