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Pourquoi la thérapie du cancer par cellules T nécessite-t-elle un grand mutanome tumoral ?


Un article que j'ai lu sur Neuroblastoma indique que le fait que Neuroblstoma a un petit mutanome signifie qu'il n'est pas viable d'appliquer l'immunothérapie classique par lymphocytes T. Pourquoi cela est-il ainsi? L'article peut être trouvé ici : Neuroblastome : biologie du développement, génomique du cancer et immunothérapie


Comprendre le lien entre la taille du mutanome tumoral et son immunogénicité nécessite une compréhension de base du développement et de la régulation des lymphocytes T.

Lorsque les cellules humaines normales dégradent les protéines via le protéasome, certains fragments de ces protéines, appelés peptides, sont liés à des protéines de surface cellulaire spécialisées appelées CMH. Les cellules T expriment un récepteur spécialisé, appelé le TCR, qui reconnaît les peptides liés par les protéines du CMH sur d'autres cellules. La spécificité du TCR, les combinaisons peptide/CMH qu'une cellule T peut reconnaître, est générée de manière aléatoire par des mutations ciblées et une recombinaison VDJ dans les gènes du TCR au cours du développement d'une cellule T. Chaque population clonale de cellules T (cellules T dérivées du même précurseur) possède un TCR unique qui reconnaît différentes paires peptide/CMH. Lorsque les TCR d'une cellule T reconnaissent un combo peptide/MHC sur une autre cellule, la cellule T est activée.

Parce que le TCR est généré de manière aléatoire, de nombreux TCR dans les précurseurs de cellules T peuvent reconnaître des peptides dérivés de protéines humaines normales. Pour éviter que ces précurseurs ne deviennent des lymphocytes T pouvant attaquer le corps, ils sont régulés de plusieurs manières. De nombreux précurseurs reconnaissant les auto-peptides sont détruits au cours du développement, d'autres sont convertis en cellules T régulatrices qui produisent à la place des cytokines anti-inflammatoires qui atténuent les réponses immunitaires. Ceux qui échappent à ces processus de régulation sont ensuite inactivés par d'autres moyens.

Qu'est-ce que cela a à voir avec le cancer? Eh bien, la plupart des protéines d'une tumeur sont des protéines humaines normales, et le corps humain fait de son mieux pour supprimer les réponses immunitaires contre les protéines humaines normales, ce qui rend difficile la génération d'une attaque contre les cellules cancéreuses avec des lymphocytes T qui reconnaissent l'auto-peptide/MHC normal. . Pire, surmonter cette réponse protectrice pourrait conduire à une attaque auto-immune des cellules normales et saines. Par conséquent, nous voulons fabriquer ou utiliser des cellules T qui reconnaissent les combinaisons mutant-peptide/MHC. De telles cellules n'attaqueraient pas ou ne seraient pas efficacement supprimées dans les tissus normaux, mais pourraient attaquer les tumeurs.

Cependant, pour obtenir ces cellules T idéales, ciblées sur les tumeurs, nous avons besoin que la tumeur produise des protéines mutantes dont les fragments peptidiques SONT DISTINCTS des fragments peptidiques des protéines normales. Certaines tumeurs ont beaucoup plus de ces types de mutations que d'autres, et toutes les mutations ne sont pas immunogènes (toutes les mutations ne peuvent pas être reconnues de manière différentielle par les lymphocytes T). Par exemple, les mutations ponctuelles (changements d'un seul acide aminé) qui activent des proto-oncogènes comme BRAF ne conduisent pas nécessairement à la production de fragments peptidiques structurellement différents. Un mutanome plus grand offre une plus grande chance de mutations immunogènes.


Thérapie ciblée pour traiter le cancer

La thérapie ciblée traite le cancer en ciblant les protéines qui contrôlent la croissance, la division et la propagation des cellules cancéreuses.

La thérapie ciblée est le fondement de la médecine de précision. C'est un type de traitement contre le cancer qui cible les protéines qui contrôlent la croissance, la division et la propagation des cellules cancéreuses. Au fur et à mesure que les chercheurs en apprennent davantage sur les modifications de l'ADN et les protéines qui provoquent le cancer, ils sont mieux en mesure de concevoir des traitements prometteurs qui ciblent ces protéines.

Quels sont les types de thérapies ciblées ?

La plupart des thérapies ciblées sont soit des médicaments à petites molécules, soit des anticorps monoclonaux.

Médicaments à petites molécules sont assez petits pour entrer facilement dans les cellules, ils sont donc utilisés pour les cibles qui se trouvent à l'intérieur des cellules.

Des anticorps monoclonaux, également appelés anticorps thérapeutiques, sont des protéines produites en laboratoire. Ces protéines sont conçues pour se fixer à des cibles spécifiques trouvées sur les cellules cancéreuses. Certains anticorps monoclonaux marquent les cellules cancéreuses afin qu'elles soient mieux vues et détruites par le système immunitaire. D'autres anticorps monoclonaux empêchent directement la croissance des cellules cancéreuses ou provoquent leur autodestruction. D'autres encore transportent des toxines vers les cellules cancéreuses.

Comment les anticorps monoclonaux traitent le cancer

Découvrez comment les anticorps monoclonaux tels que le trastuzumab, le pembrolizumab et le rituximab sont utilisés pour traiter le cancer.

Qui est traité avec la thérapie ciblée ?

Pour certains types de cancer, la plupart des patients atteints de ce cancer auront une cible pour un certain médicament, ils pourront donc être traités avec ce médicament. Mais, la plupart du temps, votre tumeur devra être testée pour voir si elle contient des cibles pour lesquelles nous avons des médicaments.

Le test de votre cancer pour des cibles qui pourraient vous aider, vous et votre médecin, à choisir votre traitement est appelé test de biomarqueurs. Voir Tests de biomarqueurs pour le traitement du cancer sur ce site pour plus d'informations.

Vous devrez peut-être subir une biopsie pour les tests de biomarqueurs. Une biopsie est une procédure au cours de laquelle votre médecin prélève un morceau de la tumeur pour le tester. Il y a certains risques à subir une biopsie. Ces risques varient en fonction de la taille de la tumeur et de sa localisation. Votre médecin vous expliquera les risques d'avoir une biopsie pour votre type de tumeur.

Comment fonctionne la thérapie ciblée contre le cancer?

La plupart des types de thérapie ciblée aident à traiter le cancer en interférant avec des protéines spécifiques qui aident les tumeurs à se développer et à se propager dans tout le corps. Ils traitent le cancer de plusieurs façons. Ils peuvent:

  • Aide le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses. L'une des raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses se développent est qu'elles peuvent se cacher de votre système immunitaire. Certaines thérapies ciblées peuvent marquer les cellules cancéreuses afin qu'il soit plus facile pour le système immunitaire de les trouver et de les détruire. D'autres thérapies ciblées aident à stimuler votre système immunitaire pour mieux lutter contre le cancer.
  • Empêcher les cellules cancéreuses de se développer. Les cellules saines de votre corps se divisent généralement pour former de nouvelles cellules uniquement lorsqu'elles reçoivent des signaux forts pour le faire. Ces signaux se lient aux protéines à la surface cellulaire, indiquant aux cellules de se diviser. Ce processus aide de nouvelles cellules à se former uniquement lorsque votre corps en a besoin. Mais, certaines cellules cancéreuses ont des changements dans les protéines à leur surface qui leur indiquent de se diviser, que des signaux soient présents ou non. Certaines thérapies ciblées interfèrent avec ces protéines, les empêchant de dire aux cellules de se diviser. Ce processus aide à ralentir la croissance incontrôlée du cancer.
  • Arrêtez les signaux qui aident à former des vaisseaux sanguins. Les tumeurs doivent former de nouveaux vaisseaux sanguins pour se développer au-delà d'une certaine taille. Dans un processus appelé angiogenèse, ces nouveaux vaisseaux sanguins se forment en réponse aux signaux de la tumeur. Certaines thérapies ciblées appelées inhibiteurs de l'angiogenèse sont conçues pour interférer avec ces signaux afin d'empêcher la formation d'un approvisionnement en sang. Sans apport sanguin, les tumeurs restent petites. Ou, si une tumeur a déjà un approvisionnement en sang, ces traitements peuvent provoquer la mort des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne un rétrécissement de la tumeur. En savoir plus sur les inhibiteurs de l'angiogenèse.
  • Livrer des substances tueuses de cellules aux cellules cancéreuses. Certains anticorps monoclonaux sont associés à des toxines, des médicaments de chimiothérapie et des radiations. Une fois que ces anticorps monoclonaux se fixent sur des cibles à la surface des cellules cancéreuses, les cellules absorbent les substances qui tuent les cellules, provoquant leur mort. Les cellules qui n'ont pas la cible ne seront pas endommagées.
  • Provoquer la mort des cellules cancéreuses. Les cellules saines meurent de manière ordonnée lorsqu'elles sont endommagées ou ne sont plus nécessaires. Mais, les cellules cancéreuses ont des moyens d'éviter ce processus de mort. Certaines thérapies ciblées peuvent amener les cellules cancéreuses à passer par ce processus de mort cellulaire.
  • Priver le cancer des hormones dont il a besoin pour se développer. Certains cancers du sein et de la prostate nécessitent la croissance de certaines hormones. Les thérapies hormonales sont un type de thérapie ciblée qui peut fonctionner de deux manières. Certaines thérapies hormonales empêchent votre corps de fabriquer des hormones spécifiques. D'autres empêchent les hormones d'agir sur vos cellules, y compris les cellules cancéreuses.

Y a-t-il des inconvénients à la thérapie ciblée?

La thérapie ciblée présente certains inconvénients. Ceux-ci inclus:

  • Les cellules cancéreuses peuvent devenir résistantes à une thérapie ciblée. Pour cette raison, ils peuvent mieux fonctionner lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres types de thérapie ciblée ou avec d'autres traitements contre le cancer, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie.
  • Les médicaments pour certaines cibles sont difficiles à développer. Les raisons incluent la structure de la cible, la fonction de la cible dans la cellule, ou les deux.

Quels sont les effets secondaires de la thérapie ciblée ?

Un traitement ciblé peut provoquer des effets secondaires. Les effets secondaires que vous pourriez avoir dépendent du type de thérapie ciblée que vous recevez et de la façon dont votre corps réagit à la thérapie.

Les effets secondaires les plus courants de la thérapie ciblée comprennent la diarrhée et les problèmes de foie. D'autres effets secondaires peuvent inclure des problèmes de coagulation sanguine et de cicatrisation des plaies, une pression artérielle élevée, de la fatigue, des ulcères buccaux, des changements dans les ongles, la perte de couleur des cheveux et des problèmes de peau. Les problèmes de peau peuvent inclure une éruption cutanée ou une peau sèche. Très rarement, un trou peut se former à travers la paroi de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle, du gros intestin, du rectum ou de la vésicule biliaire.

Il existe des médicaments pour plusieurs de ces effets secondaires. Ces médicaments peuvent empêcher les effets secondaires de se produire ou les traiter une fois qu'ils surviennent.

La plupart des effets secondaires de la thérapie ciblée disparaissent après la fin du traitement.

Apprenez-en davantage sur les effets secondaires causés par le traitement du cancer et les moyens de les gérer.

Quels sont les autres risques de la thérapie ciblée ?

Étant donné que votre tumeur peut être testée pour trouver des cibles de traitement, il peut y avoir des risques pour la confidentialité de vos informations personnelles. La confidentialité de toutes les informations trouvées à partir de ces tests est protégée par la loi. Cependant, il existe un léger risque que des informations génétiques ou autres de votre dossier médical soient obtenues par des personnes extérieures à l'équipe médicale.

À quoi puis-je m'attendre en suivant une thérapie ciblée?

Comment la thérapie ciblée est-elle administrée?

Les médicaments à petites molécules sont des pilules ou des capsules que vous pouvez avaler.

Les anticorps monoclonaux sont généralement administrés par une aiguille dans une veine sanguine.

Où dois-je m'adresser pour une thérapie ciblée?

L'endroit où vous allez pour le traitement dépend des médicaments que vous recevez et de la façon dont ils sont administrés. Vous pouvez suivre une thérapie ciblée à domicile. Ou, vous pouvez recevoir une thérapie ciblée dans un cabinet médical, une clinique ou une unité de soins ambulatoires dans un hôpital. L'ambulatoire signifie que vous ne passez pas la nuit à l'hôpital.

À quelle fréquence vais-je recevoir une thérapie ciblée ?

La fréquence et la durée de votre traitement ciblé dépendent de :

  • Votre type de cancer et son degré d'avancement
  • Le type de thérapie ciblée
  • Comment votre corps réagit au traitement

Vous pouvez recevoir un traitement tous les jours, toutes les semaines ou tous les mois. Certaines thérapies ciblées sont administrées par cycles. Un cycle est une période de traitement suivie d'une période de repos. La période de repos donne à votre corps une chance de récupérer et de construire de nouvelles cellules saines.

Comment la thérapie ciblée va-t-elle m'affecter ?

La thérapie ciblée affecte les gens de différentes manières. Ce que vous ressentez dépend de votre état de santé avant le traitement, de votre type de cancer, de son stade avancé, du type de traitement ciblé que vous recevez et de la dose. Les médecins et les infirmières ne peuvent pas savoir avec certitude comment vous vous sentirez pendant le traitement.

Comment saurai-je si la thérapie ciblée fonctionne?

Pendant que vous recevez une thérapie ciblée, vous verrez souvent votre médecin. Il ou elle vous fera passer des examens physiques et vous demandera comment vous vous sentez. Vous aurez des tests médicaux, tels que des analyses de sang, des radiographies et différents types d'analyses. Ces visites et tests réguliers aideront le médecin à savoir si le traitement fonctionne.


Notions de base

Alors que le terme « Onco » signifie masse et « logie » signifie étude, tous les cancers ne provoquent pas une masse. Il existe des centaines de types de cancer qui peuvent provenir des cellules épithéliales (comme les canaux mammaires et les voies respiratoires dans les poumons), du tissu conjonctif (comme les sarcomes) ou des cellules sanguines (comme les leucémies et les lymphomes).

Même les cancers qui surviennent dans le même tissu (par exemple, les poumons) diffèrent au niveau moléculaire, de sorte qu'il n'y a pas deux cancers identiques. Contrairement aux affections bénignes ou aux tumeurs, plusieurs facteurs font d'une cellule cancéreuse une cellule cancéreuse.

Le cancer est causé par la croissance et la reproduction incontrôlées d'une cellule initiée par une série de mutations dans une cellule normale. Il existe des caractéristiques du cancer qui le différencient des affections bénignes. En plus d'une croissance incontrôlée, les cellules cancéreuses créent de nouveaux vaisseaux sanguins pour assurer leur croissance, résister à la mort et bien plus encore.

Les cellules cancéreuses manquent souvent de substances collantes appelées molécules d'adhésion qui maintiennent les cellules en place. Cela permet aux cellules de se propager (métastaser) à d'autres régions du corps. C'est en effet la métastase des tumeurs qui est responsable de la majorité des décès par cancer (au moins les tumeurs solides).

Incidence et prévalence

Actuellement classé comme la deuxième cause de décès, on pense que le cancer affectera environ 1 homme sur 2 et 1 femme sur 3 au cours de sa vie. Les taux de survie s'améliorent, mais à mesure que de plus en plus de personnes vivent avec le cancer, la prévalence des survivants du cancer (et le besoin de soins oncologiques) augmentera.

En janvier 2019, 16,9 millions de survivants du cancer vivaient aux États-Unis, et ce nombre devrait passer à 22,1 millions d'ici 2030. 

Histoire

Les chercheurs ont noté des preuves de tumeurs cancéreuses (malignes) chez les animaux avant même que l'homme n'habite la terre. La première description écrite de la maladie remonte à 3000 avant JC, mais des preuves ont été notées plus loin dans les fossiles et les momies.

Les Grecs étaient principalement responsables des premières approches thérapeutiques de la maladie, qui comprenaient l'utilisation d'une combinaison de médecine et d'art. ??


Conclusion

À ce jour, la plupart des recherches cliniques se sont concentrées sur les patients répondant à la thérapie CAR T et non sur ceux qui échouent à ce traitement. Il existe des informations insuffisantes sur les raisons pour lesquelles les patients ne répondent pas à la thérapie par cellules CAR T et on sait peu de choses sur la meilleure façon de gérer ces patients. De futurs essais cliniques conçus pour cette population de patients sont nécessaires afin d'identifier les principaux facteurs d'influence du succès de CAR T et les meilleures stratégies de traitement pour répondre à ce besoin médical non satisfait.


Types courants de lymphome à cellules T

Le lymphome périphérique à cellules T, non spécifié (PTCLNOS) fait référence à un groupe de maladies qui ne correspondent à aucun des autres sous-types de PTCL. Le PTCL-NOS représente environ 20 % des lymphomes à cellules T et est le sous-type de PTCL le plus courant. Bien que la plupart des patients atteints de PTCL-NOS reçoivent un diagnostic de maladie confinée aux ganglions lymphatiques, des sites en dehors des ganglions lymphatiques, tels que le foie, la moelle osseuse, le tractus gastro-intestinal et la peau, peuvent également être impliqués. Les patients atteints de ce sous-type de PTCL présenteront fréquemment des symptômes constitutionnels (c'est-à-dire des fièvres, des sueurs nocturnes graves et une perte de poids inexpliquée).

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) décrit plusieurs types de lymphomes à cellules T et représente environ un pour cent de tous les LNH et 11 pour cent de tous les lymphomes à cellules T. Les premiers symptômes de l'ALCL peuvent inclure de la fièvre, des maux de dos, un gonflement indolore des ganglions lymphatiques, une perte d'appétit, des démangeaisons, des éruptions cutanées et de la fatigue. L'ALCL peut être systémique (survenant dans tout le corps) ou cutané (limité à la peau). L'ALCL systémique est généralement à un stade avancé au moment du diagnostic et peut progresser rapidement. Le sous-type systémique est en outre classé comme ALK-positif ou ALK-négatif, selon qu'il contient ou non une protéine de fusion anormale de la lymphome kinase anaplasique (ALK) qui résulte d'un événement génétique. L'ALCL systémique, en particulier la maladie ALK-positive, peut bien répondre au traitement et est potentiellement curable. Les patients ALK-négatifs peuvent nécessiter des traitements plus agressifs, et la rechute (la maladie revient après le traitement) se produit plus fréquemment que dans la maladie ALK-positive. Le type non systémique est appelé lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules, n'apparaît que sur la peau et a un bon pronostic. Pour plus d'informations, téléchargez la fiche d'information sur le lymphome anaplasique à grandes cellules.

Le lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL) est un type rare et agressif représentant environ sept pour cent de tous les patients atteints de lymphomes à cellules T aux États-Unis. La plupart des patients sont d'âge moyen à âgé et sont diagnostiqués avec une maladie à un stade avancé. Il existe des preuves que l'AITL se développe à partir d'une réponse immunitaire continue potentiellement due à une infection virale latente (comme le virus d'Epstein-Barr). Les premiers symptômes comprennent souvent de la fièvre, des sueurs nocturnes, des éruptions cutanées, des démangeaisons et certains troubles auto-immuns tels que l'anémie hémolytique auto-immune (AIHA où le système immunitaire attaque les globules rouges) et la thrombocytopénie immunitaire (ITP où le système immunitaire attaque les plaquettes). Pour plus d'informations, téléchargez la fiche d'information sur le lymphome angio-immunoblastique à cellules T.

Le lymphome cutané à cellules T (CTCL) représente deux à trois pour cent de tous les cas de LNH et touche généralement les adultes. Le terme lymphome cutané à cellules T décrit un groupe de lymphomes typiquement indolents qui apparaissent sur la peau et y sont le plus souvent confinés. Le mycosis fongoïde, qui apparaît sous forme de plaques cutanées, de plaques ou de tumeurs, est le type le plus courant de CTCL. Les plaques sont généralement plates, éventuellement squameuses, et ressemblent à une éruption cutanée. Plus d'un type de lésion peut être présent à tout moment. Le syndrome de Sézary est une forme moins courante de CTCL qui affecte à la fois la peau et le sang. La plupart des cas surviennent chez les adultes de plus de 60 ans. Les symptômes les plus courants sont des ganglions lymphatiques enflés et une éruption cutanée rouge qui démange beaucoup qui couvre de grandes parties du corps. Les cellules T anormales, appelées cellules de Sézary, peuvent être vues au microscope et sont présentes à la fois dans la peau et dans le sang. D'autres formes rares de LTC comprennent le lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules et la papulose lymphomatoïde. Pour plus d'informations, téléchargez la fiche d'information sur le lymphome cutané à cellules T.


Le lymphome est l'une des tumeurs malignes les plus courantes chez le chien. La cause est génétique, mais il existe également des facteurs environnementaux suspectés impliqués, [1] y compris dans une étude un risque accru avec l'utilisation de l'herbicide 2,4-D. [2] Ce risque n'a pas été confirmé dans une autre étude. [3]

Les races couramment affectées sont le boxer, le terrier écossais, le basset hound, le terrier d'Airedale, le chow chow, le berger allemand, le caniche, le saint-bernard, le bouledogue, le beagle, le rottweiler [1] et le golden retriever. Le Golden Retriever est particulièrement susceptible de développer un lymphome, avec un risque à vie de 1:8. [4]

Classification Modifier

Le cancer est classé en types bas et haut grade. La classification est également basée sur l'emplacement. Les quatre types de localisation sont multicentriques, médiastinaux, gastro-intestinaux et extraganglionnaires (impliquant le rein, le système nerveux central, la peau, le cœur ou l'œil). Le lymphome multicentrique, le type le plus courant (de plus de 80 %) [5], se trouve dans les ganglions lymphatiques, avec ou sans atteinte du foie, de la rate ou de la moelle osseuse. Le lymphome médiastinal se produit dans les ganglions lymphatiques du thorax et éventuellement dans le thymus.Le lymphome gastro-intestinal se présente sous la forme d'une tumeur solitaire ou d'une invasion diffuse de l'estomac ou des intestins, avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques environnants, du foie ou de la rate. [6] La classification est en outre basée sur l'implication des lymphocytes B ou des lymphocytes T. Environ 70 pour cent sont des lymphomes à cellules B. [7] Le lymphome cutané peut être classé comme épithéliotrope (étroitement conforme à l'épiderme) ou non épithéliotrope. La forme épithéliotrope est typiquement d'origine lymphocytaire T et est également appelée mycosis fongoïde. La forme non épithéliotrope est typiquement d'origine lymphocytaire B. [8]

Signes et symptômes Modifier

Les signes et symptômes généraux comprennent la dépression, la fièvre, la perte de poids, la perte d'appétit, la perte de cheveux ou de fourrure et les vomissements. Le lymphome est la cause cancéreuse la plus courante d'hypercalcémie (taux élevé de calcium dans le sang) chez le chien. [9] Cela peut entraîner les signes et symptômes ci-dessus, ainsi qu'une augmentation de la consommation d'eau, une augmentation de la miction et des arythmies cardiaques. L'hypercalcémie dans ces cas est causée par la sécrétion de protéines liées à l'hormone parathyroïdienne.

Le lymphome multicentrique se présente comme une hypertrophie indolore des ganglions lymphatiques périphériques. Cela se voit dans des zones telles que sous la mâchoire, les aisselles, l'aine et derrière les genoux. L'hypertrophie du foie et de la rate provoque une distension de l'abdomen. Le lymphome médiastinal peut provoquer une accumulation de liquide autour des poumons, entraînant une toux et des difficultés respiratoires. L'hypercalcémie est le plus souvent associée à ce type. [dix]

Le lymphome gastro-intestinal provoque des vomissements, de la diarrhée et du méléna (sang digéré dans les selles). De faibles taux d'albumine sérique et une hypercalcémie peuvent également survenir. [6]

Le lymphome de la peau est un phénomène rare. La forme épithéliotrope apparaît généralement sous la forme d'une inflammation de la peau avec démangeaisons évoluant vers des nodules et des plaques. La forme non épithéliotrope peut avoir une grande variété d'apparences, d'une seule masse à de vastes zones de peau contusionnée, ulcérée et glabre. [8] La forme épithéliotrope doit être différenciée des conditions d'apparition similaires telles que le pemphigus vulgaire, la pemphigoïde bulleuse et le lupus érythémateux. [11]

Les signes de lymphome dans d'autres sites dépendent de l'emplacement. L'atteinte du système nerveux central peut provoquer des convulsions ou une paralysie. L'atteinte oculaire, observée dans 20 à 25 % des cas, [12] peut entraîner un glaucome, une uvéite, des saignements dans l'œil, un décollement de la rétine et la cécité. Le lymphome de la moelle osseuse provoque une anémie, une faible numération plaquettaire et une faible numération des globules blancs.

Diagnostic Modifier

La biopsie des ganglions lymphatiques ou des organes affectés confirme le diagnostic, bien qu'une aspiration à l'aiguille d'un ganglion lymphatique affecté puisse augmenter la suspicion de la maladie. Les rayons X, l'échographie et la biopsie de la moelle osseuse révèlent d'autres localisations du cancer. Il existe maintenant une gamme de tests sanguins qui peuvent être utilisés pour aider au diagnostic du lymphome. La cytométrie en flux détecte les anticorps liés aux antigènes de surface des cellules tumorales dans des échantillons de fluides ou des suspensions cellulaires. [13] La réaction en chaîne de la polymérase (PCR) pour les réarrangements des récepteurs antigéniques (PARR) identifie les cellules tumorales circulantes sur la base de séquences génétiques uniques. [14] Le test sanguin de lymphome canin (cLBT) mesure plusieurs biomarqueurs circulants et utilise un algorithme complexe pour diagnostiquer le lymphome. [15] Ce test utilise les protéines de la phase aiguë (protéine C-réactive et haptoglobine). En combinaison avec les symptômes cliniques de base, il donne en diagnostic différentiel la sensibilité 83,5% et la spécificité 77%. [16] Le panel de cancer canin TK est un indicateur de la maladie néoplasique générale. [17] Le stade de la maladie est important pour le traitement et le pronostic. Certains tests sanguins se sont également révélés pronostiques.

Le stade de la maladie est important pour le traitement et le pronostic.

  • Stade I - un seul ganglion lymphatique ou tissu lymphoïde dans un organe impliqué.
  • Stade II - ganglions lymphatiques dans une seule zone du corps impliquée.
  • Stade III - atteinte généralisée des ganglions lymphatiques.
  • Stade IV - l'un des cas ci-dessus avec atteinte du foie ou de la rate.
  • Stade V - l'un des cas ci-dessus avec atteinte du sang ou de la moelle osseuse. [1]

Chaque étape est divisée en soit sous-étape a, ceux sans symptômes systémiques ou sous-étage b, ceux qui présentent des symptômes systémiques tels que fièvre, perte d'appétit, perte de poids et fatigue.

Traitement Modifier

En raison du risque élevé de récidive et des problèmes qui en découlent, une surveillance étroite des chiens subissant une chimiothérapie est importante. Il en va de même pour les chiens qui sont entrés en rémission et qui ont cessé le traitement. La surveillance de la maladie et de la rémission/récidive est généralement effectuée par palpation des ganglions lymphatiques périphériques. Cette procédure détecte les changements bruts dans les ganglions lymphatiques périphériques. Certains des tests sanguins utilisés pour diagnostiquer le lymphome offrent également une plus grande objectivité et fournissent un avertissement plus précoce d'un animal sortant de rémission. [15]

La guérison complète est rare avec le lymphome et le traitement a tendance à être palliatif, mais de longues périodes de rémission sont possibles avec la chimiothérapie. Avec des protocoles efficaces, les délais moyens de première rémission sont de 6 à 8 mois. Les deuxièmes rémissions sont plus courtes et plus difficiles à accomplir. La survie moyenne est de 9 à 12 mois. Le traitement le plus courant est une combinaison de cyclophosphamide, vincristine, prednisone, L-asparaginase et doxorubicine. [1] [18] D'autres médicaments de chimiothérapie tels que le chlorambucil, la lomustine (CCNU), la cytosine arabinoside et la mitoxantrone sont parfois utilisés dans le traitement du lymphome par eux-mêmes ou en substitution d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, les protocoles de traitement appropriés provoquent peu d'effets secondaires, mais le nombre de globules blancs doit être surveillé.

Les greffes de cellules souches allogéniques et autologues (comme cela se fait couramment chez l'homme) se sont récemment révélées être une option de traitement possible pour les chiens. [19] La plupart des recherches fondamentales sur la biologie de la transplantation ont été générées chez les chiens. Les taux de guérison actuels utilisant la thérapie par cellules souches chez le chien se rapprochent de celui atteint chez l'homme, 40 à 50 %.

Lorsque le coût est un facteur, la prednisone utilisée seule peut améliorer considérablement les symptômes, mais elle n'affecte pas de manière significative le taux de survie. Les temps de survie moyens des chiens traités à la prednisone et des chiens non traités sont tous deux de un à deux mois. [1] L'utilisation de la prednisone seule peut rendre le cancer résistant à d'autres agents chimiothérapeutiques. Elle ne doit donc être utilisée que si un traitement plus agressif n'est pas une option.

L'isotrétinoïne peut être utilisée pour traiter le lymphome cutané. [8]

Pronostic Modifier

Les chiens non traités ont une durée de survie moyenne de 60 jours. [20] Les lymphomes avec un haut grade histologique répondent généralement mieux au traitement mais ont des temps de survie plus courts que les chiens avec un lymphome de bas grade. [6] Les chiens atteints de tumeurs lymphocytaires B ont une durée de survie plus longue que les tumeurs lymphocytaires T. [1] Le lymphome médiastinal a un pronostic plus sombre que les autres types, en particulier ceux avec hypercalcémie. [12] Le stade et le sous-stade cliniques ont une certaine valeur pronostique, avec un pronostic plus sombre associé à la maladie de stade V et au sous-stade b (maladie clinique au moment de la présentation). [21]

Le lymphome est la tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée chez le chat. [22] Le lymphome chez les jeunes chats survient le plus souvent après une infection par le virus de la leucémie féline (FeLV) ou à un degré moindre par le virus de l'immunodéficience féline (FIV). Ces chats ont tendance à avoir une atteinte des ganglions lymphatiques, de la colonne vertébrale ou du médiastin. Les chats atteints de FeLV sont 62 fois plus susceptibles de développer un lymphome, et les chats atteints à la fois de FeLV et de FIV sont 77 fois plus susceptibles. [23] Les chats plus jeunes ont tendance à avoir un lymphome à cellules T et les chats plus âgés ont tendance à avoir un lymphome à cellules B. [24] Les chats plus âgés ont tendance à avoir un lymphome gastro-intestinal sans infection par le FeLV, [25] bien que des tests plus sensibles aux infections à FeLV de faible niveau et au FeLV défectueux pour la réplication aient révélé que beaucoup de ces chats avaient déjà été exposés. [26] Les mêmes formes de lymphome que l'on trouve chez les chiens se produisent également chez les chats, mais le type gastro-intestinal est le type le plus courant. Le lymphome du rein est la tumeur rénale la plus fréquente chez le chat, et le lymphome est également la tumeur cardiaque la plus fréquente. [1]

Classification Modifier

Le lymphome gastro-intestinal est classé en bas grade, grade intermédiaire et grade élevé. Les types de bas grade comprennent les lymphomes lymphocytaires et à petites cellules. Les types de haut grade comprennent les lymphomes lymphoblastiques, immunoblastiques et à grandes cellules. Le lymphome de bas grade ne se trouve que dans l'intestin grêle, tandis que le lymphome de haut grade se trouve généralement dans l'estomac. [27]

Symptômes Modifier

Les chats qui développent un lymphome sont beaucoup plus susceptibles de développer des symptômes plus graves que les chiens. Alors que les chiens semblent souvent en bonne santé au départ, à l'exception des ganglions lymphatiques enflés, les chats seront souvent physiquement malades. Les symptômes correspondent étroitement à la localisation du lymphome. Les sites les plus fréquents du lymphome digestif (intestinal) sont, en fréquence décroissante, l'intestin grêle, l'estomac, la jonction de l'iléon, du caecum et du côlon. Les chats atteints de la forme alimentaire du lymphome présentent souvent une perte de poids, un pelage rugueux, une perte d'appétit, des vomissements et de la diarrhée, bien que les vomissements et la diarrhée soient généralement absents en tant que symptômes. [28] La tumeur peut également provoquer un blocage de l'intestin mettant la vie en danger. Les chats avec la forme médiastinale ont souvent une détresse respiratoire et du liquide dans la cavité thoracique. Si un lymphome se développe dans le rein, le chat peut avoir une consommation d'eau accrue et une augmentation de la miction. Le lymphome du rein se présente sous la forme d'une hypertrophie et d'une insuffisance rénales bilatérales. Si le lymphome est situé dans le nez, le chat peut avoir un écoulement nasal et un gonflement du visage. Le lymphome cardiaque provoque une insuffisance cardiaque congestive, un épanchement péricardique et des arythmies cardiaques. Le lymphome oculaire chez le chat se présente souvent comme une uvéite antérieure (inflammation de l'intérieur de l'œil). [29] Les chats également infectés par le FeLV présentent souvent des muqueuses pâles dues à l'anémie. L'anémie est un problème courant chez tous les chats atteints d'un lymphome, mais l'hypercalcémie est rare.

Le diagnostic est similaire à celui des chiens, sauf que les chats doivent être testés pour le FeLV et le FIV. Il est important de différencier la forme alimentaire du lymphome de la maladie inflammatoire de l'intestin car les signes sont si similaires chez le chat. Une biopsie est nécessaire pour ce faire. [30] Une approche pour différencier la maladie intestinale inflammatoire consiste à tester les lymphocytes infiltrants pour leur origine monoclonale dans les lymphomes. [31]

Traitement et pronostic Modifier

La chimiothérapie est la pierre angulaire du traitement du lymphome chez le chat. La plupart des médicaments utilisés chez les chiens sont utilisés chez les chats, mais le protocole le plus courant utilise le cyclophosphamide, la vincristine et la prednisone. [22] Le lymphome gastro-intestinal a également été couramment traité avec une combinaison de prednisolone et de chlorambucil pulsé à haute dose avec succès. [27] Le nombre de globules blancs doit être surveillé. Les temps de rémission et de survie sont comparables à ceux des chiens. Le lymphome de stade inférieur a un meilleur pronostic. Le lymphome multicentrique répond mieux au traitement que la forme gastro-intestinale, mais l'infection par le FeLV aggrave le pronostic. [1]

Environ 75 % des chats traités par chimiothérapie pour un lymphome sont en rémission. Malheureusement, après une rémission initiale, la plupart des chats connaissent une rechute, après quoi ils ont une survie médiane de 6 mois. Cependant, environ un tiers des chats traités par chimiothérapie survivront plus de 2 ans après le diagnostic, un petit nombre de ces chats peuvent être guéris de leur maladie. Non traités, la plupart des chats atteints d'un lymphome meurent dans les 4 à 6 semaines. La plupart des chats tolèrent bien leur chimiothérapie, et moins de 5% ont des effets secondaires graves. Les chats ne perdent pas leur fourrure à cause de la chimiothérapie, bien que la perte de moustaches soit possible. D'autres effets secondaires incluent un faible nombre de globules blancs, des vomissements, une perte d'appétit, de la diarrhée ou de la fatigue. Ceux-ci peuvent généralement être bien contrôlés et la plupart des chats ont une bonne qualité de vie pendant le traitement. Si un chat rechute après avoir atteint la rémission, le chat peut être traité avec différents médicaments de chimiothérapie pour tenter une deuxième rémission. Les chances d'une deuxième rémission sont beaucoup plus faibles que les chances d'obtenir une première, et la deuxième rémission est souvent plus courte que la première.

Le lymphome est fréquent chez les furets et est le cancer le plus fréquent chez les jeunes furets. Il existe des preuves qu'un rétrovirus peut jouer un rôle dans le développement du lymphome comme chez les chats. [32] Les tissus les plus fréquemment touchés sont les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, l'intestin, le médiastin, la moelle osseuse, les poumons et les reins.

Chez les jeunes furets, la maladie évolue rapidement. Le symptôme le plus courant est la difficulté à respirer causée par l'élargissement du thymus. [33] D'autres symptômes incluent la perte d'appétit, la perte de poids, la faiblesse, la dépression et la toux. Elle peut également se faire passer pour une maladie chronique telle qu'une infection des voies respiratoires supérieures ou une maladie gastro-intestinale. Chez les furets plus âgés, le lymphome est généralement chronique et peut ne présenter aucun symptôme pendant des années. [34] Les symptômes observés sont les mêmes que chez les jeunes furets, plus une splénomégalie, des masses abdominales et une hypertrophie des ganglions lymphatiques périphériques.

Le diagnostic repose sur la biopsie et les radiographies. Il peut également y avoir une augmentation du nombre de lymphocytes. Le traitement comprend la chirurgie des tumeurs solitaires, la splénectomie (lorsque la rate est très volumineuse) et la chimiothérapie. Le protocole le plus courant utilise la prednisone, la vincristine et le cyclophosphamide. [35] La doxorubicine est utilisée dans certains cas. La chimiothérapie chez les furets relativement en bonne santé est très bien tolérée, mais les effets secondaires possibles incluent la perte d'appétit, la dépression, la faiblesse, les vomissements et la perte des moustaches. Le nombre de globules blancs doit être surveillé. La prednisone utilisée seule peut très bien fonctionner pendant des semaines, voire des mois, mais elle peut provoquer une résistance à d'autres agents chimiothérapeutiques. Les traitements alternatifs incluent la vitamine C et le Pau d'Arco (un extrait d'écorce). [35]

Le pronostic du lymphome chez le furet dépend de son état de santé et de la localisation du cancer. Le lymphome du médiastin, de la rate, de la peau et des ganglions lymphatiques périphériques a le meilleur pronostic, tandis que le lymphome de l'intestin, du foie, des ganglions lymphatiques abdominaux et de la moelle osseuse a le pire. [35]


Résultats

Séquençage du transcrit TCRB

Nous avons analysé le sang périphérique de 50 diables, dont 32 diables captifs sans DFTD à 11 mois (N = 10), 2 ans (N = 10) ou plus de 5 ans (N = 12) d'âge, et -2 ou 3 ans diables sauvages avec (N = 7) ou sans (N = 8) DFTD De plus, des échantillons appariés ont été prélevés sur trois diables avant et après la capture de DFTD (tableau supplémentaire 1). Les transcrits partiels TCRB constitués d'un segment V partiel, D, J et 5' de l'extrémité C ont été amplifiés et séquencés sur un système Illumina Miseq (NCBI SRA# SRP092288). L'ensemble de données final comprend un total de 12 517 846 séquences filtrées par la qualité, avec un nombre de séquences par échantillon compris entre 64 822 et 480 643 (Fig. 1a, Tableau supplémentaire 1). A partir de ces séquences, 1 749 761 transcrits de TCRB distincts représentant des clonotypes de TCR distincts ont été identifiés par regroupement avec CD-HIT. Conformément aux gènes humains et murins, les segments devil TRBV contiennent un résidu cystéine conservé près de l'extrémité 3' et les segments TRBJ contiennent une phénylalanine conservée dans la partie 5', qui sont utilisés pour définir le début et la fin de CDR3 dans les transcrits TCRB 22 . Plus de 84 % des séquences devil CDR3 avaient une longueur comprise entre 30 et 42 pb (Fig. 1b), similaire à la distribution des longueurs chez l'homme 23 . Il convient de noter que cette étude vise à comparer la diversité du TCR entre les groupes d'échantillons en raison de la diversité exceptionnellement élevée du répertoire des cellules T, un séquençage plus approfondi sera nécessaire pour révéler pleinement la diversité chez les diables.

Caractérisation du jeu de données de la séquence TCRB. une Le nombre de séquences par échantillon d'échantillons captifs et sauvages ont été analysés séparément en raison des différences de profondeur de séquençage. Éléments de la boîte à moustaches : ligne centrale, limites de la boîte médiane, moustaches des premier et troisième quartiles, points des plages minimales et maximales, valeurs aberrantes. b Distribution de longueur de la région CDR3

Immunosénescence précoce chez le diable

Des diables en captivité ont été utilisés pour étudier le schéma d'immunosénescence de l'espèce. La diversité du répertoire TCRB a été estimée en utilisant le Chao1 24 , l'entropie de Shannon 25 et le coefficient de Gini 26 , qui sont couramment utilisés dans les études écologiques, mais peuvent également être appliqués aux données immunologiques 17 . Une méthode plus récemment développée, DivE, a également été utilisée, car il a été proposé de produire une estimation plus précise que d'autres méthodes pour les ensembles de données avec une profondeur de séquençage relativement faible 27 . Pour tenir compte des différences de profondeur de séquençage entre les échantillons, tous les échantillons de diables captifs ont été raréfiés (sous-échantillonnage aléatoire répété) à une taille commune de 100 000 séquences, tandis que les échantillons sauvages ont été raréfiés à 250 000 séquences par échantillon. Les différents indices ont produit des résultats cohérents (Fig. 2, Figure supplémentaire 1).

Comparaison de la diversité TCRB parmi trois groupes d'âge à l'aide de diables captifs. Statistiques du test U de Mann-Whitney et pLes valeurs (entre parenthèses) sont affichées au-dessus de chaque panneau. Éléments de la boîte à moustaches : ligne centrale, limites de la boîte médiane, moustaches des premier et troisième quartiles, plages minimales et maximales. une Richesse des clonotypes TCRB estimée à l'aide de DivE. b Clonalité du répertoire TCR inférée par le coefficient de Gini. c Proportion de séquences qui représentent des clonotypes publics

Les diables âgés de 11 mois avaient le répertoire TCRB le plus diversifié et présentaient la plus grande richesse et régularité (Fig. 2a, b). Par rapport aux jeunes diables, les diables adultes de 2 ans et de 5 ans avaient des niveaux de diversité TCRB significativement plus faibles (Fig. 2a, b), montrant une tendance claire à la baisse de la richesse et à l'augmentation de la clonalité avec l'âge. , bien qu'aucune différence significative n'ait été détectée entre les diables de 2 ans et plus en ce qui concerne la richesse du répertoire. L'abondance relative des clonotypes publics (clonotypes identiques partagés par plusieurs individus, par opposition aux clonotypes privés uniques à un individu) a également augmenté de manière significative entre les démons jeunes et adultes (Fig. 2c), ce qui résulte probablement d'une diminution de la production de nouveaux clonotypes de lymphocytes T par le thymus et l'accumulation de la sélection clonale causée par des agents pathogènes communs affectant les diables 28 .

Ces observations sont indicatives d'un début précoce d'immunosénescence chez le diable, provoquant un déclin majeur de la diversité du répertoire des lymphocytes T avant l'âge de 2 ans. . Le thymus est le seul organe responsable de la production de cellules T naïves et de nouveaux clonotypes, et joue un rôle clé dans la génération de la grande diversité de TCR au cours du développement. Le thymus est connu pour subir des changements structurels et sa masse totale diminue à l'âge de 29 ans. Ce processus de dégénérescence, connu sous le nom d'involution thymique, représente le changement anatomique le plus drastique du système immunitaire par rapport au vieillissement. Un diable mâle et une femelle ont été scannés à deux moments : 8 mois et 10 mois. Les images CT ont révélé que le thymus des diables est situé dans la position typique des mammifères, dorsale au sternum, ventrale aux gros vaisseaux et à la trachée et crânienne au cœur (Fig. 3). Une prolongation cervicale est également indiquée dans les images CT, s'étendant sur une certaine distance crânienne le long de la trachée.Sur la base de l'estimation de la section transversale de la partie la plus épaisse de la glande, l'élargissement du thymus chez les diables est probablement terminé avant l'âge de 8 mois, avec des changements marginaux de taille (0,3 % chez la femelle et -0,7 % chez le mâle) survenant entre les deux moments étudiés (tableau 1). Des signes d'involution peuvent être observés dans le thymus à l'âge de 10 mois, la couche externe du tissu cortical commençant à dégénérer et présentant une rupture (Fig. 3 coupes transversales).

Imagerie tomodensitométrique du thymus (T) chez les jeunes diables. Les lignes cyan indiquent les emplacements des sections transversales où les mesures du thymus présentées dans le tableau 1 ont été prises. La barre d'échelle sous chaque image représente 1,00 cm

Constriction de la diversité TCRB associée au DFTD

L'analyse de la diversité du répertoire des lymphocytes T chez les diables sauvages a révélé une différence frappante entre les individus affectés et non affectés par le DFTD. Comme le montre la figure 4, les diables malades à l'âge de 2 ou 3 ans avaient un répertoire de lymphocytes T considérablement moins diversifié que celui des animaux non DFTD, la richesse moyenne diminuant de 40,4 et 25,2 % chez les animaux malades de 2 ans. -les diables de 3 ans, respectivement, par rapport aux diables non-DFTD. Cette perte de diversité du TCR chez les diables affectés par le DFTD était caractérisée par un nombre réduit de clonotypes TCRB distincts et une diminution du niveau d'uniformité, ce qui indique une constriction du répertoire des lymphocytes T et une expansion clonale se produisant en association avec le DFTD. De plus, les comparaisons de la diversité du TCR chez trois diables avant et après avoir attrapé le DFTD ont montré un schéma cohérent avec une diversité tombant à un niveau nettement inférieur à celui observé chez les diables non-DFTD du même âge (Fig. 4), suggérant que ce TCR resserré répertoire était peu probable une conséquence du vieillissement ou d'une condition préexistante des diables avant d'attraper DFTD.

Comparaison de la diversité TCRB entre les diables DFTD et non-DFTD. Statistiques du test U de Mann-Whitney et pLes valeurs (entre parenthèses) sont affichées au-dessus de chaque panneau. Les points de données colorés représentent trois paires d'échantillons pré- et post-DFTD, la même couleur indiquant le même animal. une Richesse des clonotypes TCRB estimée à l'aide de DivE. b Clonalité du répertoire TCR déduite par le coefficient de Gini

Une dissection plus poussée des données a révélé un changement prononcé dans l'abondance relative des clonotypes TCRB publics entre les démons non-DFTD et DFTD, le répertoire des lymphocytes T des animaux malades devenant dominé par les clonotypes publics (Fig. 5a). Parmi 85 632 clonotypes publics identifiés, 4 889 ont montré une augmentation significative des fréquences observées dans le groupe DFTD (test Mann-Whitney U p-valeur < 0,05) et étaient fortement partagées entre les diables malades (Fig. 5b, les fréquences observées et les séquences nucléotidiques des 100 premiers de ces clonotypes sont disponibles dans les données supplémentaires 1 et 2). Sur 451 combinaisons de segments V et J détectées (Figure supplémentaire 2), 183 ont été trouvées dans ces 4889 clonotypes, la plupart des segments V utilisés appartenant au même clade phylogénétique (Figure 5c). Bien qu'aucun motif n'ait été observé dans les séquences CDR3 à travers ces clonotypes, ils semblaient avoir tendance à avoir un domaine CDR3 relativement long (Fig. 5d, e). Ces résultats indiquent que la diversité restreinte du TCR chez les diables DFTD était en grande partie causée par l'expansion clonale sélective dans le répertoire des lymphocytes T, résultant en une grande fraction de clonotypes partagés entre les individus.

Expansion des clonotypes publics chez les diables affectés par le DFTD. une La prévalence des clonotypes publics a augmenté de manière significative chez les diables malades. Statistiques du test U de Mann-Whitney et p- les valeurs (entre parenthèses) sont affichées. Les points de données colorés représentent trois paires d'échantillons pré- et post-DFTD, la même couleur indiquant le même animal. b Fréquences observées des 100 clonotypes publics les plus abondants qui ont montré des fréquences significativement plus élevées (seuil de test Mann-Whitney U p < 0,05) dans les échantillons DFTD que dans les échantillons non DFTD. c Utilisation des segments TRBV et TRBJ parmi les clonotypes publics élargis. Les séquences TCRB étendues ont tendance à avoir un domaine CDR3 long par rapport à la distribution moyenne de la longueur CDR3 sur toutes les séquences (ligne pointillée). e Logo de séquence montrant une forte variabilité au sein du domaine CDR3 dans les clonotypes étendus

Comme DFTD peut être accompagné d'infections secondaires 30, une analyse plus approfondie a été réalisée pour examiner si l'expansion clonale associée à la DFTD observée dans le répertoire TCR pourrait avoir résulté de réponses à des infections secondaires. Une PCR quantitative a été réalisée pour évaluer le niveau sanguin périphérique de neuf marqueurs liés aux lymphocytes T, des facteurs de transcription et des cytokines chez les diables atteints de DFTD par rapport à ceux des diables non-DFTD (Fig. 6a). Cytokines interféron gamma (codé par IFNG), interleukine 4 (IL4) et l'interleukine 6 (IL6), qui jouent un rôle central dans la différenciation et les réponses effectrices robustes de différents sous-ensembles de cellules T, tels que Th1, Th2 et Th17 31,32,33,34,35, ont tous montré une diminution des niveaux d'expression chez les diables malades par rapport à l'expression de base chez les diables non-DFTD. L'expression de l'IFN-γ et de l'IL-4 était étroitement associée à celle des facteurs de transcription T-bet (TBX21) et GATA-3 (GATA3), respectivement, qui ont également été supprimées dans le groupe DFTD (Fig. 6b). Ces schémas sont incompatibles avec une réponse immunitaire cellulaire ou humorale à une maladie infectieuse, ce qui suggère que le déclin observé de la diversité des TCR chez les diables atteints de DFTD était peu probable le résultat d'infections secondaires. Nous avons également exploré la possibilité de cellules T régulatrices provoquant une suppression immunitaire en examinant l'expression du facteur de croissance transformant bêta 1 (TGFB1), interleukine 10 (IL10), boîte de fourche P3 (FOXP3) et la protéine 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4), qui sont tous connus pour être en corrélation positive avec la taille de la population de cellules immunosuppressives CD4 + CD25 + Treg 36,37. L'expression de ces gènes a également été régulée à la baisse dans le groupe DFTD (Fig. 6a), suggérant que la prévalence des cellules Treg dans le sang périphérique des diables atteints de DFTD n'était pas élevée mais supprimée.

Analyse PCR quantitative relative de l'expression des gènes chez les diables DFTD et non-DFTD. une Changement de pli dans le niveau d'expression de neuf gènes marqueurs de cellules T, facteur de transcription ou cytokine chez les diables DFTD par rapport aux diables non-DFTD (échelle log-2). Éléments de la boîte à moustaches : ligne centrale, limites de la boîte médiane, moustaches des premier et troisième quartiles, plages minimales et maximales. b Association entre l'expression des gènes T-bet et IFN-γ, et entre l'expression de GATA-3 et IL-4 chez les diables sauvages. L'expression des gènes a été normalisée à deux gènes de référence, GAPDH et GUSB. Expression relative de GUSB normalisé à GAPDH est affiché (dans le panneau une) comme contrôle de l'expression non différenciée entre les échantillons DFTD et non DFTD


Qu'est ce qui a changé?

Importance croissante des scans TEP

Lorsque la TEP au fluorodésoxyglucose (ci-après appelée TEP) a été introduite pour la première fois dans les soins aux patients atteints de lymphome, il est rapidement apparu qu'elles avaient un grand potentiel d'influence sur les soins. Cependant, comme une citation attribuée à Bear Bryant, le grand entraîneur de football de l'Alabama, concernant le grand potentiel d'un jeune joueur de football va, "Le potentiel est ce qu'ils n'ont pas encore fait." Nous avons maintenant atteint le point que PET les tomodensitogrammes ont réalisé une grande partie de leur potentiel précoce dans la prise en charge des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, et il est possible que la tomodensitométrie intermédiaire puisse modifier davantage la prise en charge des patients atteints de cette maladie. Les TEP doivent toujours être effectuées avec un scanner combiné TEP et tomodensitométrie (TDM) pour maximiser la précision.

Le lymphome diffus à grandes cellules B est l'un des lymphomes les plus assidus à la TEP.39 La valeur d'absorption standard (SUV) est généralement élevée, la plupart des lymphomes ayant une SUVmax plus de 10 et beaucoup ayant un SUVmax supérieure à 20. Les TEP améliorent la précision de la mise en scène, avec jusqu'à 20 % à 40 % des patients dont le stade est modifié après la réalisation d'une TEP.40-43 Peut-être la contribution la plus importante des TEP à la gestion actuelle des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B est en train de documenter une rémission complète. Il est devenu clair que la TEP est plus précise que la tomodensitométrie pour prouver une rémission complète et qu'un résultat négatif de la TEP a le plus grand impact sur la prédiction de la survie sans progression et globale.44-48 En fait, les directives actuelles de restadification précisent qu'une Le résultat de la TEP est un facteur clé dans la documentation d'une rémission complète, ce qui est particulièrement utile chez les patients qui ont une masse résiduelle à la tomodensitométrie.49

J'essaie de faire réaliser une TEP dans le cadre de la stadification chez tous les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B. L'obtention d'un résultat de TEP négatif est le critère que j'utilise pour documenter une rémission complète. Cependant, un PET-scan borderline positif à la fin du traitement ne signifie pas nécessairement une maladie persistante. Chez les patients atteints d'une maladie localisée, la radiothérapie est souvent administrée dans ce cadre. Chez les patients atteints d'une maladie disséminée, effectuer une biopsie ou attendre 1 à 2 mois et répéter l'analyse pour voir si les résultats se sont normalisés est une approche raisonnable.

L'un des nouveaux sujets dans l'application de la TEP au traitement des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B est l'utilisation de scans précoces ou intermédiaires pour prédire l'issue du traitement après seulement 1 à 3 cycles de traitement. Certaines études,50,51 mais pas toutes,52,53 ont trouvé un impact dramatique sur le résultat final du traitement. Le groupe de Vancouver a signalé l'utilisation de la TEP après 3 cycles de thérapie avec CHOP-R pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B.54 Les patients avec un résultat positif ont reçu une radiothérapie, tandis que ceux avec un résultat négatif en ont reçu une plus de cycle de CHOP-R. Avec l'utilisation de cette approche, seulement 1 des 49 patients qui étaient TEP négatifs ont rechuté par la suite (survie sans progression à 2 ans, 97 %), tandis que 3 des 16 patients qui avaient un résultat positif à la TEP ont rechuté par la suite (progression à 2 ans -survie libre, 82%).

À l'heure actuelle, je n'utilise pas de TEP après 2 ou 3 cycles de traitement pour diriger la thérapie. Cependant, il est possible que cela devienne l'approche de traitement standard à l'avenir.

Bien que les TEP de surveillance chez les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B en rémission ne soient pas spécifiques et ne doivent pas être effectuées en routine, chez les patients chez qui une rechute est suspectée, les TEP peuvent être extrêmement utiles pour identifier le meilleur site de biopsie. Malheureusement, de nombreuses compagnies d'assurance n'autorisent pas un PET scan dans ce cadre.

Patients atteints de maladie cardiaque

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive qui développent un lymphome diffus à grandes cellules B présentent un problème difficile. La doxorubicine, l'agent chimiothérapeutique traditionnel le plus actif dans le lymphome diffus à grandes cellules B, est associée à un risque important d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, et la plupart des médecins pensent qu'elle serait contre-indiquée. Plusieurs approches ont été proposées pour traiter ces patients. Ceux-ci incluent la suppression de la doxorubicine de CHOP-R, la substitution de la mitoxantrone à la doxorubicine, la substitution de la doxorubicine encapsulée dans des liposomes55, la substitution de l'étoposide à la doxorubicine, l'utilisation de bendamustine-R56 et la substitution de la procarbazine à la doxorubicine.2

L'approche que j'ai adoptée a été récemment rapportée par le groupe de Vancouver57. Ils ont décrit 81 patients qui avaient soit des contre-indications cardiaques à l'utilisation de la doxorubicine, soit avaient reçu une anthracycline antérieure pour un trouble différent. Ces patients ont été appariés 2:1 aux patients précédemment traités sans contre-indications à la doxorubicine et qui ont reçu CHOP-R. Les patients qui ne pouvaient pas prendre de doxorubicine à la place ont reçu de l'étoposide, 50 mg/m 2 au jour 1 et 100 mg/m 2 au jour 2 et au jour 3. Le taux d'absence de progression à 5 ans était de 62 % dans l'étude CHOP-R. patients et 57% chez les patients ayant reçu de l'étoposide. Le taux de survie globale était en faveur de CHOP-R (64% vs 49%).57 Je pense que c'est une approche raisonnable pour les patients chez qui la doxorubicine est contre-indiquée.

Reconnaissance de sous-types distincts qui pourraient nécessiter ou nécessitent des approches de traitement spéciales

La version 2008 de la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des malignités lymphoïdes reconnaît de nombreux sous-types de lymphome diffus à grandes cellules B58. catégories diverses. De plus, il existe des tumeurs à l'interface entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt et entre le lymphome médiastinal à grandes cellules B et le lymphome de Hodgkin, d'autres présentations cliniques rares telles que le lymphome diffus leucémique à grandes cellules B, double hit lymphomes diffus à grandes cellules B, et ceux avec un taux de prolifération très élevé—souvent avec un MYC translocation. À mesure que nous devenons plus sophistiqués dans la subdivision des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, il semblerait raisonnable de soupçonner que des entités biologiquement uniques pourraient être identifiées et nécessiteraient des approches de traitement spéciales. Il est de plus en plus clair que c'est effectivement le cas. Je traiterai ici des groupes dans lesquels je pense qu'une modification de l'approche thérapeutique est appropriée (tableau 3).

TABLEAU 2

Lymphome diffus à grandes cellules B dans la nouvelle classification de l'Organisation mondiale de la santé

  • • Centroblastique
  • • Immunoblastique
  • • anaplasique
  • • Plasmablastique
  • • riche en cellules T
  • • ALK-positif
  • • CD5-positif
  • • GCB
  • • Non-GCB
  • • CNS principal
  • • Peau cutanée primaire, type jambe
  • • Médiastinal
  • • Intravasculaire
  • • Epanchement primaire
  • • EBV-positif chez les personnes âgées
  • • Avec inflammation chronique
  • • Granulomatose lymphomatoïde
  • • Dans la maladie de Castleman associée au HHV-8

ALK = lymphome anaplasique kinase CNS = système nerveux central EBV = virus d'Epstein-Barr GCB = cellule B du centre germinatif HHV-8 = virus de l'herpès humain 8.

TABLEAU 3

Variantes diffuses de lymphome à grandes cellules B et troubles connexes nécessitant des approches thérapeutiques spéciales

Approches thérapeutiques spéciales
Variantes morphologiques
 PlasmablastiqueHabituellement CD20-négatif, donc le rituximab n'est pas utile
਍LBCL résultant de la granulomatose lymphomatoïdeParfois rechutes sous forme de granulomatose lymphomatoïde de bas grade et peuvent être traitées par interféron ou rituximab
Sites d'implication spécifiques
 TestsLes métastases et récidives fréquentes du SNC dans le testicule opposé nécessitent une prophylaxie du SNC et une irradiation scrotale
਌NSNe bénéficie pas de CHOP-R et nécessite un régime à base de méthotrexate intraveineux à haute dose
 PeauDoit faire la distinction entre le DLBCL cutané, de type jambe, qui nécessite un traitement systémique tel que CHOP-R, et d'autres tumeurs (appelées lymphome cutané à cellules centrales du follicule) qui ne nécessitent qu'un traitement local
Variantes hautement prolifératives
 Lymphome avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Burkittont un taux d'échec élevé avec CHOP-R et sont mieux traités avec les schémas de Burkitt (par exemple, EPOCH-R, CODOX-M/IVAC)
 Lymphome à double impact (MYC et BCL-2)
 MYC-positif
Autre sous-type
 Lymphome médian de la zone griseLe meilleur traitement est incertain. Le traitement le plus courant est CHOP-R suivi d'une radiothérapie

SNC = système nerveux central DLBCL = lymphome diffus à grandes cellules B.

Variantes morphologiques nécessitant une modification du traitement

Le lymphome plasmablastique est une prolifération diffuse de grandes cellules qui ressemblent à des immunoblastes mais qui ont l'immunophénotype des plasmocytes59. Il peut survenir de novo ou comme une transformation d'autres néoplasmes plasmocytaires, y compris le myélome multiple. On pensait à l'origine que ce lymphome était observé principalement chez les individus positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec une présentation impliquant la cavité buccale. Cependant, il est maintenant clair que ce lymphome peut également survenir chez des patients qui ne sont pas infectés par le VIH et qui ont d'autres sites de présentation, bien que majoritairement extraganglionnaires. Dans une série de lymphomes plasmablastiques chez des patients VIH-négatifs, 89 % présentaient une atteinte extraganglionnaire, bien que seulement 21 % présentaient une atteinte de la cavité buccale.60 L'écrasante majorité des patients atteints de lymphome plasmablastique auront des tumeurs CD20-négatives. Le traitement par rituximab ne sera pas bénéfique pour ces patients, et il ne doit être utilisé que si le patient présente l'un des rares lymphomes plasmablastiques CD20-positif. Le traitement avec des régimes tels que CHOP a généralement donné des taux de réponse complète de moins de 50 % et une survie médiane de 1 an ou moins. Il est possible que la combinaison de médicaments tels que le bortézomib avec CHOP, ou la réalisation d'autogreffes en rémission pour les patients qui obtiennent une rémission complète, améliorent les résultats du traitement.

La granulomatose lymphomatoïde est une maladie lymphoproliférative à cellules B positives au virus d'Epstein-Barr qui survient généralement chez des patients sans antécédents d'immunodéficience. La maladie est un trouble immunitaire progressif qui implique les poumons et d'autres organes tels que le SNC, la peau, le foie et les reins. La maladie est un processus angiocentrique et angiodestructeur connu pour évoluer en lymphome diffus à grandes cellules B dans certains cas.61 La granulomatose lymphomatoïde elle-même est classée sur une échelle de 1 à 3 en fonction de l'étendue des cellules B positives pour le virus d'Epstein-Barr et le niveau de nécrose. La granulomatose lymphomatoïde de grade 3 est souvent monoclonale et évolue souvent et se comporte comme un lymphome diffus à grandes cellules B. Les patients atteints de granulomatose lymphomatoïde de bas grade peuvent être traités efficacement avec de l'interféron ou du rituximab, et certains patients peuvent avoir des réponses durables.62 Cependant, les patients présentant des lésions de haut grade et ceux qui se sont transformés en lymphome diffus à grandes cellules B doivent être traités avec des régimes connu pour être efficace dans le lymphome diffus à grandes cellules B, tel que CHOP-R. Les chercheurs de l'US National Cancer Institute ont utilisé EPOCH-R pour les patients atteints de granulomatose lymphomatoïde de haut grade ou transformée et pour les patients atteints d'une maladie de bas grade chez qui le traitement par interféron a échoué et ont trouvé une survie globale élevée. Mon approche consiste à traiter les patients dont la maladie se transforme en lymphome diffus à grandes cellules B avec CHOP-R, et j'ai traité des patients atteints d'une maladie de bas grade avec le rituximab. Il est important de comprendre que certains patients qui présentent un lymphome diffus à grandes cellules B survenant dans une granulomatose lymphomatoïde et obtiennent une rémission rechuteront avec une granulomatose lymphomatoïde de grade inférieur. J'ai un tel patient qui a subi un traitement de sauvetage avec du rituximab et a eu une rémission durable.

Sites anatomiques spécifiques qui nécessitent une modification du traitement

Le lymphome diffus à grandes cellules B se présentant comme une tumeur cérébrale, avec ou sans atteinte méningée ou oculaire, est de plus en plus observé chez les patients séronégatifs. Le traitement par CHOP-R ou par radiothérapie primaire a un mauvais pronostic, avec une survie médiane inférieure à 1 an.Il est désormais clair que les schémas thérapeutiques comprenant du méthotrexate à forte dose plus ou moins de la cytarabine à forte dose plus ou moins une radiothérapie de consolidation peuvent assurer une survie à long terme sans maladie chez 30 à 50 % des patients, avec les meilleurs résultats chez les plus jeunes. patients.63 Notre équipe essaie d'éviter la radiothérapie dans le schéma thérapeutique primaire afin de réduire le risque de développement de la démence chez les survivants à long terme. Il s'agit d'un problème particulièrement grave chez les patients traités après 60 ans. Cependant, chez les patients chez qui les schémas de chimiothérapie primaire échouent, la radiothérapie constitue une option palliative importante.64

Le lymphome diffus à grandes cellules B est la tumeur testiculaire la plus fréquente chez les hommes de plus de 60 ans. On sait depuis un certain temps que ce lymphome suit une évolution clinique atypique. Une rechute tardive (c'est-à-dire après ϥ ans de rémission) est fréquemment observée. Les patients ont souvent une maladie récurrente dans le testicule opposé s'ils ne reçoivent pas de radiothérapie scrotale, et des métastases du SNC (c'est-à-dire parfois des masses parenchymateuses) se produisent fréquemment65. méthotrexate intrathécal et radiothérapie scrotale.65-67 Les 53 patients traités ont eu un taux de réponse complète de 98 %, une survie sans progression à 5 ans de 74 % et une survie globale à 5 ans de 85 %. Le risque de récidive à 5 ans dans le testicule controlatéral était de 0 % et le risque de rechute du SNC à 5 ans était de 6 %. Bien entendu, ces patients restent à risque de rechute tardive. À l'heure actuelle, je crois que c'est la meilleure approche de traitement pour les patients atteints de lymphome testiculaire primaire et celle que j'offre à mes patients.

Les patients atteints de lymphomes cutanés à cellules B diagnostiqués comme ayant un lymphome diffus à grandes cellules B peuvent appartenir à l'une des deux catégories. Le lymphome cutané primitif diffus à grandes cellules B, de type jambe, se présente généralement sur le bas des jambes des femmes âgées.68 Mon expérience a montré que ces tumeurs ont une évolution agressive et que la plupart des patients n'obtiennent pas de rémission durable avec des régimes tels que CHOP-R . J'ai vu d'autres patients atteints d'un lymphome cutané à cellules B, se présentant souvent sur le cuir chevelu et souvent chez des patients plus jeunes, diagnostiqués comme un lymphome diffus à grandes cellules B. Ces tumeurs appartiennent probablement à la catégorie OMS du lymphome cutané primaire à cellules centrales du follicule.69 Ces patients ont une tumeur qui est mieux traitée par excision ou radiothérapie du champ impliqué et ne nécessite pas de traitement systémique. Parce que le traitement et le pronostic varient si considérablement, il est important de tout mettre en œuvre pour distinguer ces 2 entités.

Les lymphomes diffus à grandes cellules B intravasculaires et leucémiques représentent 2 autres variantes. Les deux sont des présentations rares de lymphome diffus à grandes cellules B. Seul le lymphome intravasculaire à grandes cellules B a une catégorie dans la classification de l'OMS.70 Les patients atteints d'un lymphome intravasculaire diffus à grandes cellules B présentent souvent des dilemmes diagnostiques. Les tumeurs se développent en association avec les cellules endothéliales et peuvent perturber le fonctionnement de tout organe impliqué. Les patients susceptibles d'être vus aux États-Unis présentent souvent des manifestations du SNC ou cutanées. Cependant, le dernier patient que j'ai vu présentait une insuffisance hépatique. En l'absence d'un degré élevé de suspicion, ces patients pourraient ne pas être diagnostiqués avant une autopsie. En fait, ils font souvent l'objet de conférences clinicopathologiques. Il existe également une variante asiatique qui présente généralement une hépatosplénomégalie, une pancytopénie et un syndrome hémophagocytaire.

Les patients atteints d'un lymphome intravasculaire diffus à grandes cellules B répondent généralement à CHOP-R ou à des régimes similaires et peuvent avoir une survie à long terme sans maladie s'ils obtiennent une rémission complète.71,72 La prophylaxie du système nerveux central doit être envisagée, et j'ai a proposé une greffe en rémission complète à certains patients atteints de ce type de lymphome diffus à grandes cellules B.

On pense que les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B qui présentent une leucémie (c'est-à-dire des cellules circulantes de lymphome à grandes cellules) ont un pronostic terrible. Cependant, une série récente de patients traités à l'Université Emory et à l'Université du Nebraska a montré que ces patients peuvent obtenir une rémission complète lorsqu'ils sont traités avec des régimes contenant du rituximab et que ces rémissions peuvent être durables.73

Variantes hautement prolifératives du lymphome diffus à grandes cellules B

Un certain nombre de sous-groupes de lymphomes diffus à grandes cellules B relèvent de cette rubrique. Il s'agit notamment des lymphomes à l'interface entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt74, le lymphome à double hit (pour nos besoins, ceux avec MYC réarrangement et BCL2 réarrangement), les lymphomes diffus à grandes cellules B qui surexpriment MYC, et ceux qui ont une expression de Ki-67 de plus de 90 % mais ne rentrent dans aucun des autres sous-groupes. Il existe un chevauchement considérable entre ces groupes. Par exemple, environ 25 % à 75 % des tumeurs identifiées comme étant à l'interface entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt sont des lymphomes à double atteinte.58,75 On ne sait pas combien de cas signalés de MYC-les lymphomes diffus à grandes cellules B surexprimant pourraient en fait avoir été des lymphomes à double hit.

Il semble clair que, lorsqu'ils sont traités avec des schémas de type CHOP-R–, les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B à double hit ont un très mauvais pronostic, avec une survie rapportée allant de 4 à 25 mois et la survie la plus faible dans la plus grande série 7 MYC mais ne sont pas des lymphomes à double hit ont un pronostic plus sombre.77,78 Notre expérience a montré que ces patients se portent mieux que ceux avec un lymphome diffus à grandes cellules B à double hit, bien que nous traitions généralement ces patients avec des régimes plus intensifs. Il a été rapporté que les patients atteints de lymphomes intermédiaires entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt ont une issue plus mauvaise que ceux atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B typique, mais ces patients présentent souvent des anomalies génétiques indésirables, y compris des doubles hits.79 Dans l'expérience parmi les autres80 et nous-mêmes, ces patients ont mieux réussi lorsque les schémas thérapeutiques habituellement utilisés pour le lymphome de Burkitt ont été utilisés.

Mon approche pour les patients atteints de lymphomes à double hit, les tumeurs identifiées comme étant à l'interface entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt, et les tumeurs qui sont MYC-positive est d'utiliser EPOCH-R. Il a été démontré que le régime par perfusion a un taux de guérison élevé chez les patients atteints de lymphome de Burkitt81 et qu'il est au moins aussi efficace que CHOP-R chez les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B typique. J'envisage d'effectuer une autogreffe en première rémission, en particulier chez les patients atteints de lymphomes à double hit.

Lymphome médiastinal de la zone grise

Ces lymphomes sont à l'interface entre le lymphome médiastinal diffus à grandes cellules B et le lymphome hodgkinien classique. Ils présentent à la fois des caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques que l'on retrouve généralement dans le lymphome de Hodgkin sclérosant nodulaire et le lymphome médiastinal à grandes cellules B58. Un rapport récent a suggéré que ces lymphomes pourraient être des entités biologiques distinctes avec un schéma d'expression génique unique82. ont été le plus souvent traités avec des schémas thérapeutiques actifs dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Il est intéressant de noter qu'un récent rapport d'investigateurs du National Cancer Institute a suggéré que les patients atteints d'un lymphome médiastinal de la zone grise avaient un résultat beaucoup plus mauvais lorsqu'ils étaient traités par EPOCH-R que les patients similaires atteints d'un lymphome médiastinal à grandes cellules B typique.83 Mon approche de ces patients a été de les traiter avec CHOP-R suivi d'une radiothérapie médiastinale. Ce traitement peut être curatif. Il reste à déterminer si ces patients seraient mieux traités avec des schémas thérapeutiques de type lymphome hodgkinien, subiraient des autogreffes dans le cadre de leur traitement principal84 ou suivraient des approches thérapeutiques totalement différentes.

Autres sous-types de lymphome diffus à grandes cellules B qui pourraient bientôt être traités différemment

Nous savons depuis un certain temps que les patients présentant le sous-type génétique à cellules B activées (ABC) du lymphome diffus à grandes cellules B ont un résultat plus défavorable que ceux présentant le sous-type de cellules B à centre germinatif.85,86 Tumeurs avec expression du gène ABC modèle surexprime systématiquement la voie NF-㮫. Un rapport récent du National Cancer Institute a utilisé l'inhibiteur de protéase bortézomib, qui inhibe la voie NF-㮫, en association avec EPOCH-R chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire87. Les chercheurs ont trouvé une réponse améliorée taux et la survie globale chez les patients avec le sous-type ABC. Cela conduit à des essais prospectifs de schémas de chimiothérapie d'association contenant du bortézomib chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B de type ABC88. Si les résultats sont positifs, cela pourrait entraîner un changement de pratique.

Un sous-ensemble de patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B surexprime la protéine CD30, qui se trouve généralement dans le lymphome anaplasique à grandes cellules, bien qu'à une concentration inférieure à celle observée dans le lymphome anaplasique à grandes cellules. De plus, un sous-groupe de patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B surexprime la protéine kinase du lymphome anaplasique (ALK). être actifs dans les lymphomes à cellules T exprimant ALK et les cancers du poumon.91,92 Si les essais sont positifs, le brentuximab vedotin et le crizotinib pourraient changer les pratiques pour les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD30-positif et ALK-positif.


La fonction principale du système immunitaire est de détecter et d'éliminer toute cellule anormale dans le corps. Pour détecter ces cellules anormales, les cellules immunitaires appelées « cellules tueuses » recherchent des changements dans les peptides présents à la surface de toutes les cellules. Dans les cellules saines, ces peptides représentent des protéines normales fabriquées à l'intérieur de la cellule. Cependant, si de nouveaux peptides sont trouvés, les cellules tueuses prennent cela comme preuve d'une anomalie, telle qu'une infection virale ou un cancer, et elles détruisent les cellules anormales pour limiter la propagation d'une infection ou la croissance d'un cancer. Alors pourquoi les cellules tueuses ne parviennent-elles pas à empêcher la croissance de certaines tumeurs en premier lieu ?

L'idée que le système immunitaire pourrait contenir la croissance des tumeurs a été controversée pendant de nombreuses décennies (Burnet, 1967 Hellström et al., 1968). Cependant, le récent succès de l'immunothérapie - qui a été souligné lors de l'attribution du prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 à James Allison et Tasuku Honjo - a considérablement amélioré les perspectives de traitement du cancer. De nombreux patients, mais pas tous, atteints de cancers auparavant incurables ont été efficacement guéris par immunothérapie.

Apporter de nouvelles améliorations, pour aider les patients qui ne répondent pas à l'immunothérapie à l'heure actuelle, nécessitera une meilleure compréhension de la façon dont le corps régule la réponse des cellules tueuses au cancer. Ceci est particulièrement important pendant les premiers stades du cancer, lorsqu'il y a relativement peu de cellules anormales. Maintenant, dans eLife, David Scheinberg et ses collègues de Weill Cornell Medicine et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center - dont Ron Gejman et Aaron Chang en tant que premiers auteurs conjoints - rapportent les résultats d'études dans lesquelles une nouvelle plate-forme expérimentale élégante appelée PresentER a été utilisée pour étudier le réponse des cellules tueuses à des milliers de peptides différents chez la souris (Gejman et al., 2018).

Des cellules cancéreuses ont été injectées à des souris immunocompétentes et laissées à croître pendant plusieurs semaines. Certaines cellules cancéreuses ont été détectées et détruites par le système immunitaire, tandis que d'autres n'ont pas réussi à être éliminées et se sont transformées en tumeurs. Lorsque Gejman et al. ont analysé les cellules de ces tumeurs, ils ont découvert à leur grande surprise qu'en général, la présence d'un peptide particulier n'entraînait pas de détection et de rejet : cela était également vrai même pour les peptides immunogènes (c'est-à-dire pour les peptides connus pour provoquer une forte réponse du système immunitaire). Au contraire, les tumeurs qui se sont développées avaient tendance à contenir des cellules exprimant une large gamme de peptides immunogènes différents. Cela suggère que le système immunitaire ne peut détecter et rejeter une tumeur que lorsqu'une certaine fraction des cellules de la tumeur présente le même peptide immunogène. Ce comportement est particulièrement intéressant car il est similaire à ce qui est observé chez les patients cancéreux humains qui ne bénéficient pas d'immunothérapie (McGranahan et al., 2016).

Pourquoi le système immunitaire ne parvient-il pas à rejeter les cellules cancéreuses qui présentent un mélange hétérogène de peptides ? Pour explorer cette question, Gejman et al. ont injecté à des souris des mélanges de cellules cancéreuses dans lesquelles certaines cellules présentaient un peptide immunogène, tandis que le reste présentait des peptides non immunogènes. Lorsque la fraction de cellules avec des peptides immunogènes était faible, les cellules n'étaient pas éliminées (figure 1). De plus, la fraction minimale requise pour générer une réponse immunitaire efficace variait entre les différents peptides, suggérant que certaines caractéristiques encore inconnues des peptides étaient importantes.

Illustration schématique de la réponse immunitaire anticancéreuse.

(une) Gejman et al. ont découvert qu'un cancer qui contient une grande fraction de cellules tumorales immunogènes du même type (en vert) peut être efficacement rejeté par le système immunitaire de la souris (à gauche), alors qu'un cancer qui contient une petite fraction de cellules tumorales immunogènes ne pas être rejeté (à droite). (b) Cependant, un cancer qui contient une grande fraction de cellules tumorales immunogènes de différents types (affichés en différentes couleurs) ne sera pas rejeté. Ce comportement observé par Gejman et al. chez la souris est similaire à celui observé chez l'homme qui ne répond pas à l'immunothérapie (McGranahan et al., 2016).

Les travaux de Gejman et al. établit que l'hétérogénéité des peptides au sein des cellules cancéreuses a un impact sur la détection du cancer et également sur la réactivité à l'immunothérapie. Elle met également en évidence l'influence de la fraction des cellules immunogènes dans un cancer donné, facteur largement sous-estimé jusqu'à présent, et la nécessité de mieux comprendre le rôle des peptides immunogènes dans la génération d'une réponse immunitaire efficace au cancer. . Et enfin, ce dernier travail montre le potentiel de l'approche PresentER pour être utilisé dans des études de criblage à grande échelle de peptides potentiellement immunogènes.


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Biomarqueurs immunitaires et recherche translationnelle

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Vice-président, Stratégies de santé numérique
Ultime

Florian Leiss est vice-président des stratégies de santé numérique chez Ultivue. Il est responsable des offres numériques et basées sur les données et de l'analyse d'images. Florian travaille depuis plus de 10 ans dans le développement de logiciels pour les soins de santé afin de faire du CDx en oncologie alimenté par l'IA une réalité, d'aider les radiologues dans les rapports de routine ou de donner aux pathologistes l'analyse d'images chez AstraZeneca, Smart Reporting et Definiens. Il détient des doctorats en neurosciences et en philosophie.

  • Peu de modèles précliniques disponibles pour tester les hypothèses de biomarqueurs prédictifs au début de la découverte de médicaments
  • Par défaut, c'est souvent d'utiliser la cible elle-même comme le meilleur biomarqueur prédictif, est-ce le meilleur choix ?
  • La fréquence de l'expression cible peut être dérivée de plusieurs sources, mais il n'y a pas de lien clair entre l'expression cible et le potentiel de réponse
  • Une vaste expérience clinique est encore nécessaire pour identifier les meilleurs biomarqueurs prédictifs et leurs seuils appropriés

Directeur principal, responsable mondial, Stratégie de biomarqueurs cliniques
EMD Serono

Isabelle possède une vaste expérience et expertise dans la découverte et le développement de médicaments IO, avec une concentration actuelle sur les biomarqueurs cliniques et les diagnostics compagnons. Isabelle était en charge du développement du pipeline IO de petites molécules chez Bristol Myers Squibb en 2014/2015. Elle a depuis rejoint EMD Serono en tant que responsable mondiale de la stratégie des biomarqueurs cliniques, où elle dirige une équipe qui prend en charge les produits d'IO, d'oncologie et d'immunologie en cours. Elle a également dirigé la stratégie de biomarqueur clinique et de sélection des patients et est co-auteur de plusieurs publications pour une molécule IO bifonctionnelle, le bintrafusp alfa, en cours de développement chez EMD Serono.

  • Comment optimiser la conception d'études cliniques à un stade précoce pour le développement exploratoire de biomarqueurs ?
  • Comment tirer parti des composants immunitaires périphériques (auto-anticorps, exosomes, marqueurs des cellules T, etc.) pour comprendre le micro-environnement immunitaire tumoral ?
  • Les critères diagnostiques actuels en immunothérapie anticancéreuse n'identifient pas avec précision les sujets susceptibles de répondre. Comment utilisons-nous ce qui est disponible pour développer des thérapies combinées rationnelles avec d'autres immunothérapies ou chimiothérapies ?

Directeur, Biologie translationnelle
Macrogénie

Patrick Kaminker est un scientifique de l'industrie qui a obtenu son diplôme en pharmacologie de l'Université du Kentucky. Après avoir concentré ses études postdoctorales sur l'intersection des télomères avec le vieillissement et le cancer dans le laboratoire du Dr Judy Campisi au Lawrence Berkeley National Labs, il a rejoint le Buck Institute for Age Research. Le Dr Kaminker a ensuite passé plusieurs années chez Celera et Human Genome Sciences à la recherche de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. Il s'est intéressé à la recherche translationnelle alors qu'il était à Human Genome Sciences tout en recherchant des biomarqueurs associés aux agonistes de TRAIL et comment une certaine population avait montré une activité anti-tumorale durable associée à certaines signatures immunitaires. Depuis lors, il s'est concentré sur les aspects traductionnels de plusieurs classes thérapeutiques, notamment : les modificateurs épigénétiques, les conjugués anticorps-médicaments et, récemment, les immunothérapies anticancéreuses et dirige actuellement le groupe de traduction chez Macrogenics.

La nécessité de mieux comprendre le microenvironnement tumoral (TME) dicte la caractérisation des types cellulaires impliqués, les rôles qu'ils jouent et comment ils répondent au traitement. Pour développer de meilleures immunothérapies anticancéreuses, les bioessais in vitro sur cellules immunitaires primaires offrent une évaluation précoce de leurs effets sur les différents acteurs de la TME.
Les cellules cytotoxiques sont des acteurs clés de la réponse immunitaire anti-tumorale. Les cellules T CD8+, également connues sous le nom de lymphocytes T cytotoxiques, reconnaissent et tuent les cellules présentant des antigènes liés aux molécules du CMH de classe I, comme le néoantigène présent sur les cellules tumorales.
L'activation des cellules T CD8+ nécessite au moins deux signaux provenant des cellules présentatrices d'antigène : la liaison de leur récepteur des cellules T (TCR) au peptide approprié présenté sur le CMH I et la co-stimulation par la liaison de B7 à CD28.Cependant, l'environnement tumoral a développé différents mécanismes pour réduire cette destruction des cellules immunitaires, tels que l'expression d'inhibiteurs de points de contrôle. Dans ce cas, le système immunitaire sera affaibli. Un deuxième type de cellules cytotoxiques, appelées cellules tueuses naturelles, est un type de cellule immunitaire innée qui joue un rôle important dans l'immunité anticancéreuse. Les cellules NK ciblent les cellules dépourvues d'expression du CMH I, y compris les cellules cancéreuses qui ont perdu l'expression du CMH I. Les cellules NK induisent l'apoptose dans les cellules cancéreuses via la libération de perforine et de granzymes à partir de granules, comme les cellules T CD8+. Mais là aussi, les cellules NK peuvent être dégradées par les cellules tumorales, notamment par l'interaction PD1/PDL1.
L'augmentation de leur efficacité en tant que stratégie thérapeutique a fait du développement de nouvelles thérapies améliorant leur réponse anti-tumorale une priorité. Ces nouvelles thérapeutiques peuvent prendre plusieurs formes. L'activité de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) des isotypes IgG1 est l'un des mécanismes pouvant être appliqués par les thérapies à base d'immunoglobulines. Une autre façon d'augmenter la destruction des cellules cancéreuses consiste à cibler les antigènes tumoraux exprimés par ces cellules en utilisant par exemple des molécules bispécifiques qui augmenteront de l'autre côté l'activation des cellules T.
En utilisant des cellules immunitaires primaires, des essais biologiques in vitro ont été développés pour mieux cribler l'effet potentiel de nouvelles thérapies sur l'activité de destruction des cellules immunitaires. Leur capacité à augmenter ou induire une activité cytotoxique et à faciliter la réponse immunitaire anti-tumorale peut ainsi être évaluée tôt dans le processus de développement du médicament.

L'utilisation de diverses techniques génomiques, dont la NGS, pour identifier et caractériser les biomarqueurs repose sur une extraction efficace des acides nucléiques à partir d'échantillons biologiques. Des extractions médiocres ou inefficaces à partir d'échantillons rares ou limités, tels que des biopsies tumorales ou des populations de petites cellules, peuvent interdire le nombre ou les types de tests pouvant être effectués sur chaque échantillon, et donc limiter les informations obtenues à partir de chaque échantillon. La plupart des technologies conventionnelles d'extraction et de purification d'acides nucléiques pour les analyses génomiques reposent sur le principe de l'extraction en phase solide, un flux de travail inefficace en plusieurs étapes qui comporte un risque de perte ou d'endommagement des acides nucléiques à plusieurs étapes.

Le système de purification Ionic® permet un flux de travail simple et automatisé pour extraire et purifier les acides nucléiques avec des rendements et une qualité considérablement accrus à partir d'un large éventail de types d'échantillons, y compris les tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) et un faible nombre de cellules cultivées ou triées . Les acides nucléiques sont isolés sous leur forme naturelle et native à l'aide de la technologie d'isotachophorèse de base de la société. Étant donné que l'isolement se produit sans liaison ni extraction d'acide nucléique d'une surface fixe, la perte et la fragmentation d'acide nucléique sont minimisées et le biais induit par la purification est éliminé.

  • Comment évaluer la réponse à une thérapie IO chez un patient ? Quel est le meilleur moment ? Quels tissus sont les meilleurs à évaluer ?
  • Comment comprenons-nous le fonctionnement d'un médicament IO et quels patients bénéficieraient le plus de ce médicament ?
  • Comment pouvons-nous montrer qu'un médicament IO se différencie du SOC et des autres médicaments IO pour assurer un impact maximal pour les patients ?
  • Comment pouvons-nous tester et confirmer les mécanismes d'action des médicaments IO avant d'aller en clinique lorsque les modèles sont difficiles ?

Chef, Immuno-Oncologie Biologie & Traduction amp
Oncologie Takeda


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