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Existe-t-il des ressources en ligne pour trouver les voies de signalisation auxquelles appartiennent deux protéines ?

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J'étudie les protéines GSK3 et AMPK et j'essaie d'identifier les voies de signalisation auxquelles appartiennent ces deux protéines. En lisant des articles de journaux, j'ai découvert que ces deux protéines appartiennent à la voie de signalisation mTOR. Je sais sur KEGG si vous tapez le nom d'un gène impliqué dans une voie de signalisation (par exemple GSK3B) dans la barre de recherche sur la page montrant une voie de signalisation (par exemple la voie mTOR), vous pouvez trouver plus d'informations sur ce gène. Cependant, je me demandais s'il existe des ressources en ligne où vous pouvez taper les noms de plusieurs gènes et découvrir les voies de signalisation dans lesquelles se trouvent tous les gènes?

Toutes les idées sont appréciées.


Je voudrais essayer "gsk3" ET "AMPK" sur WikiPathways.

Voici quelques voies auxquelles GSK3 et AMPK participent, telles que :

Et


Quels sont certains types de voies biologiques?

Il existe de nombreux types de voies biologiques. Parmi les plus connues figurent les voies impliquées dans le métabolisme, dans la régulation des gènes et dans la transmission des signaux.

Les voies métaboliques rendent possibles les réactions chimiques qui se produisent dans notre corps. Un exemple de voie métabolique est le processus par lequel les cellules décomposent les aliments en molécules énergétiques qui peuvent être stockées pour une utilisation ultérieure. D'autres voies métaboliques aident en fait à construire des molécules.

Les voies de régulation des gènes activent et désactivent les gènes. Une telle action est vitale car les gènes fournissent la recette par laquelle les cellules produisent des protéines, qui sont les composants clés nécessaires pour effectuer presque toutes les tâches de notre corps. Les protéines constituent nos muscles et nos organes, aident notre corps à bouger et nous défendent contre les germes.

Les voies de transduction du signal déplacent un signal de l'extérieur d'une cellule vers son intérieur. Différentes cellules sont capables de recevoir des signaux spécifiques à travers des structures à leur surface appelées récepteurs. Après avoir interagi avec ces récepteurs, le signal se déplace dans la cellule, où son message est transmis par des protéines spécialisées qui déclenchent une réaction spécifique dans la cellule. Par exemple, un signal chimique provenant de l'extérieur de la cellule pourrait ordonner à la cellule de produire une protéine particulière à l'intérieur de la cellule. À son tour, cette protéine peut être un signal qui incite la cellule à se déplacer.

Il existe de nombreux types de voies biologiques. Parmi les plus connues figurent les voies impliquées dans le métabolisme, dans la régulation des gènes et dans la transmission des signaux.

Les voies métaboliques rendent possibles les réactions chimiques qui se produisent dans notre corps. Un exemple de voie métabolique est le processus par lequel les cellules décomposent les aliments en molécules énergétiques qui peuvent être stockées pour une utilisation ultérieure. D'autres voies métaboliques aident en fait à construire des molécules.

Les voies de régulation des gènes activent et désactivent les gènes. Une telle action est vitale car les gènes fournissent la recette par laquelle les cellules produisent des protéines, qui sont les composants clés nécessaires pour effectuer presque toutes les tâches de notre corps. Les protéines constituent nos muscles et nos organes, aident notre corps à bouger et nous défendent contre les germes.

Les voies de transduction du signal déplacent un signal de l'extérieur d'une cellule vers son intérieur. Différentes cellules sont capables de recevoir des signaux spécifiques à travers des structures à leur surface appelées récepteurs. Après avoir interagi avec ces récepteurs, le signal se déplace dans la cellule, où son message est transmis par des protéines spécialisées qui déclenchent une réaction spécifique dans la cellule. Par exemple, un signal chimique provenant de l'extérieur de la cellule pourrait ordonner à la cellule de produire une protéine particulière à l'intérieur de la cellule. À son tour, cette protéine peut être un signal qui incite la cellule à se déplacer.


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Signalisation scientifique

Vol 4, numéro 173
17 mai 2011

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Par Illés J. Farkas , Tamás Korcsmáros , István A. Kovács , Ágoston Mihalik , Robin Palotai , Gábor I. Simkó , Kristóf Z. Szalay , Máté Szalay-Bekő , Tibor Vellai , Shijun Wangly , Peter Cserme

Signalisation scientifique 17 mai 2011 : pt3

L'analyse de la topologie et de la dynamique du réseau est prometteuse pour l'identification de nouveaux ensembles de cibles médicamenteuses potentielles.


III. Cibles MAP kinases et spécificité de ciblage

Après stimulation par un agent extracellulaire approprié, la réponse MAP kinase peut être transitoire ou soutenue (Marshall, 1995). Bien que les MAP kinases soient normalement classées avec les sérine/thréonine protéine kinase, elles présentent également une certaine activité tyrosine kinase et peuvent s'autophosphoryler à la fois sur la thréonine et la tyrosine (Wu et al., 1991 ). L'autophosphorylation sur la tyrosine peut également augmenter l'affinité de la MEK pour la MAP kinase ( Haystead et al., 1992 ). Les cibles de phosphorylation des MAP kinases activées comprennent à la fois des protéines nucléaires et cytosoliques, y compris des éléments en amont de la cascade de MAP kinases. La spécificité de la cible est déterminée au moins en partie par des domaines d'amarrage dans la protéine substrat ( Sharrocks et al., 2000 ). Les cibles cytosoliques comprennent la phospholipase A2 ( Lin et al., 1993 ), protéines du cytosquelette ( Sturgill & Ray, 1986 Shiina et al., 1992 ) et la protéine ribosomique S6 kinase ( Sturgill et al., 1988 ). Les cibles en amont comprennent le récepteur EGF, Son of sevenless (Sos), Raf et MEK (Denhardt, 1996). La MAP kinase activée peut également être transloquée vers le noyau ( Chen et al., 1992 ). Les cibles nucléaires de la MAP kinase comprennent des facteurs de transcription tels que Jun (Pulverer et al., 1991 ), Myc ( Seth et al., 1992 ), Elk1 ( Gille et al., 1992 ), et ATF2 ( Abdel-Hafiz et al., 1992 ). Certaines MAP kinases, par exemple ERK3, sont connues pour être localisées constitutivement dans le noyau ( Cheng et al., 1996 ). Le contrôle du ciblage intracellulaire peut s'opérer de plusieurs manières. Xénope les cellules ont montré que la MEK est retenue dans le cytosol car elle contient une séquence d'exportation nucléaire vers l'extrémité N-terminale. Étant donné que la MEK se lie à la MAP kinase via le domaine d'amarrage N terminal, la MAP kinase est également retenue dans le cytosol. L'activation de la MAP kinase par phosphorylation par la MEK favorise la dissociation de la MEK, suivie d'une dimérisation de la MAP kinase et d'une importation nucléaire active. Le mammifère ERK2 subit un changement de conformation après phosphorylation par MEK de telle sorte que la boucle d'activation portant TEY puisse interagir avec un domaine C terminal appelé L16 sur une autre molécule ERK2, favorisant la dimérisation. On ne pense pas que les hétérodimères de MAP kinase se forment car la géométrie de l'interaction est très spécifique. Les mécanismes exacts conduisant à l'importation active ne sont pas compris, il est possible que la MAP kinase dimérisée interagisse avec d'autres protéines qui portent des séquences de localisation nucléaire. Les changements de conformation qui conduisent à la dimérisation de la MAP kinase exposent un domaine appelé insertion de la MAP kinase, qui peut fonctionner comme une séquence de localisation nucléaire bipartite. De plus, la dimérisation peut également masquer une séquence d'exportation nucléaire putative ( Cobb & Goldsmith, 2000 ). La MAP kinase peut pénétrer dans le noyau par diffusion passive, ce qui ne nécessite pas de dimérisation ( Fukuda et al., 1997 Adachi et al., 1999 ). La MAP kinase peut être retenue dans le noyau par des protéines d'ancrage nucléaire induites par la MAP kinase ( Lenormand et al., 1998 ).

Une caractéristique importante des voies de la MAP kinase est la spécificité de signalisation avec une multiplicité de composants de la voie de la MAP kinase, comment un signal donné est-il dirigé vers la bonne cible intracellulaire ? Une manière dont la spécificité est assurée, même lorsque les voies de la MAP kinase partagent des éléments communs, consiste à utiliser des complexes enzymatiques appelés « signalosomes » (Chang & Karin, 2001 Whitmarsh & Davis, 1998). Ces complexes peuvent se former entre différents éléments d'une voie particulière (par exemple dans la voie Hog1, figure 2) ou des protéines d'échafaudage peuvent maintenir ensemble des molécules de signalisation (par exemple dans la voie Sevenless, figure 3). De cette façon, la « diaphonie » indésirable entre les différentes voies est évitée et la signalisation est plus rapide.

Les MAP kinases des mammifères et des levures sont désactivées par les sérine/thréonine protéine phosphatases et tyrosine protéine phosphatases, ou par les phosphatases à double fonction, qui peuvent elles-mêmes être régulées par les MAP kinases ( Cobb & Goldsmith, 1995 Keyse, 1998 ). Ces phosphatases peuvent être très spécifiques dans leur action avec une forte affinité de substrat pour les MAP kinases. Par exemple, MKP-3 est activé sélectivement par ERK2 qui se lie de manière indépendante de la kinase à la phosphatase et désactivera spécifiquement les MAP kinases de la famille ERK mais pas les autres MAP kinases telles que JNK (Camps et al., 1998 ). D'autres composants des voies de la MAP kinase sont également désactivés par les phosphatases, par exemple Raf est désactivé par les protéines phosphatases associées à la membrane ( Dent et al., 1995 ). Un schéma généralisé illustrant les différents éléments de la signalisation MAP kinase est présenté sur la figure 1.

Cascade de transduction du signal de la protéine mitogène activée (MAP) kinase généralisée. Les signaux perçus par les récepteurs sont transduits par des intermédiaires de signalisation vers la première kinase centrale, la MAP/ERK kinase. La kinase MEK activée phosphoryle et ainsi active la MEK sur les résidus sérine (S) et thréonine (T) conservés. La MEK active phosphoryle et active la MAP kinase sur les résidus T et tyrosine (Y) conservés. La MEK kinase, la MEK et la MAP kinase peuvent être maintenues ensemble dans un complexe de signalosome par des protéines d'échafaudage. Les kinases activées sont désactivées par des phosphatases spécifiques. La MAP kinase active est libérée du signalosome, se dimérise et s'active par phosphorylation des protéines cibles dans le cytoplasme ou le noyau. P, acide aminé phosphorylé.


Nouvelle cible potentielle pour le traitement de la goutte

Des chercheurs de la Washington State University Health Sciences Spokane et d'ailleurs ont identifié une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la goutte, un type courant d'arthrite qui provoque des épisodes d'articulations douloureuses et raides.

Publié dans la revue Immunologie cellulaire et moléculaire, leur étude suggère que le blocage d'une molécule de signalisation connue sous le nom de TAK1 peut supprimer l'inflammation causée par la goutte. La recherche jette les bases du développement de nouvelles stratégies de traitement potentielles qui pourraient améliorer considérablement la qualité de vie de millions de personnes dans le monde qui souffrent de la maladie. Aux États-Unis seulement, la goutte affecte environ 8,3 millions de personnes, soit environ 4 pour cent de la population.

La goutte est causée par des taux sanguins élevés d'acide urique, un déchet naturel provenant de la digestion d'aliments contenant des purines, tels que la viande rouge, les fruits de mer, les haricots secs et la bière. Des niveaux élevés d'acide urique peuvent entraîner la formation de cristaux d'acide urique monosodique (MSU) qui s'accumulent dans les articulations. Le système immunitaire percevra ces cristaux comme une menace et lancera une réponse immunitaire contre eux qui augmentera la production d'interleukine-1-bêta (IL-1-bêta), une protéine cytokine qui provoque une inflammation et déclenche la douleur intense et l'enflure que ressentent les gens. lors des crises de goutte.

"C'est une sorte de cercle vicieux qui commence avec ces cristaux, qui provoquent la production d'IL-1-bêta, induisant une inflammation et activant de nombreuses autres protéines pour produire plus d'inflammation", a déclaré Salah-Uddin Ahmed, professeur de sciences pharmaceutiques. au WSU College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences et auteur principal de l'étude.

L'une de ces protéines activées par l'IL-1-bêta - TAK1 - a suscité l'intérêt de l'équipe de recherche d'Ahmed lorsque leur étude précédente a suggéré son rôle clé dans la régulation de l'inflammation de l'IL-1-bêta dans la polyarthrite rhumatoïde. Ils ont conçu une étude pour identifier le mécanisme moléculaire par lequel les cristaux de MSU produisent une inflammation de l'IL-1-bêta et le rôle de TAK1 dans ce processus. En utilisant deux lignées cellulaires différentes de macrophages humains - des cellules immunitaires qui jouent un rôle clé dans l'inflammation - ils ont découvert que les cristaux de MSU pouvaient activer directement TAK1 et d'autres protéines que l'on pensait auparavant dépendre de la signalisation IL-1-beta pour l'activation.

"Nous savions déjà que les cristaux de MSU activent ce que l'on appelle la voie de l'inflammasome, qui produit l'IL-1-bêta", a déclaré Ahmed. "Cependant, notre étude a révélé que les cristaux de MSU utilisent également une autre voie qui déclenche l'inflammation via TAK1, ce qui est une nouvelle découverte liée au développement de la goutte."

Ensuite, ils ont montré que l'utilisation d'un produit chimique qui inhibe ou bloque TAK1 pourrait supprimer complètement toute inflammation causée par les cristaux de MSU, à la fois dans les cellules macrophages humaines saines et dans un modèle de goutte de rongeur.

Ahmed a déclaré que leur découverte a ouvert la porte au développement de nouvelles stratégies de traitement de la goutte.

Un traitement actuel qu'il a dit que les scientifiques ont expérimenté est l'Anakinra, un médicament qui bloque la liaison de l'IL-1-bêta à son récepteur. Bien qu'il se soit montré prometteur, Ahmed a déclaré que le médicament n'est pas utilisé en clinique pour la goutte, car il est administré par perfusion - ce qui nécessite une hospitalisation, son efficacité est limitée et il comporte un risque potentiel d'infections lorsqu'il est utilisé à long terme. Le développement de médicaments inhibiteurs de TAK1 pouvant être pris par voie orale permettrait aux patients goutteux de gérer les poussées de la maladie à domicile.

Le prochain objectif de l'équipe est de confirmer leurs découvertes dans des cellules prélevées sur des patients atteints de goutte. Ils recherchent actuellement un financement fédéral pour ce projet, qu'ils prévoient de mener en collaboration avec des scientifiques cliniques de l'Université d'Alabama à Birmingham et de l'Université du Michigan à Ann Arbor. Si leurs résultats se confirment, cela pourrait éventuellement conduire à des essais cliniques pour tester les inhibiteurs de TAK1 chez les patients.

Ahmed a déclaré que leur découverte pourrait également être testée dans d'autres maladies impliquant une inflammation à médiation par l'IL-1-bêta, telles que la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin et le diabète de type 1.


Existe-t-il des ressources en ligne pour trouver les voies de signalisation auxquelles appartiennent deux protéines ? - La biologie

C2006/F2402 '11 PLAN DE LA CONFÉRENCE #14

(c) 2011 Dr Deborah Mowshowitz, Université Columbia, New York, NY. Dernière mise à jour 07/03/2011 18:38 . Quelques modifications mineures de formatage apportées à 3/9 heures du matin.
Documents : 14A -- Aperçu de la signalisation -- la théorie biologique du Big Bang
14B -- Structure des protéines G et voie de l'AMPc du GPCR
14C -- Comparaison des organites -- Lysosomes, peroxysomes et mitochondries

Quelques liens intéressants/utiles
Découverte des protéines G. Le prix Nobel 1994 a été décerné à Gilman et Rodbell pour la découverte des protéines G et des processus de transduction du signal. Le "Communiqué de presse" décrit leurs découvertes scientifiques, et il y a des illustrations soignées et des notes biographiques.

Plusieurs animations de Signalisation se trouvent sur le site Web de McGraw Hill pour le manuel Raven.
Voir la page Liens Web pour plus de liens vers des animations et d'autres ressources en ligne

I. Peroxysomes -- résumé de la structure, de la fonction et de la synthèse. Pour plus de détails, voir Becker pp. 356-360 (354-358). Comment les protéines atteignent-elles les organites qui ne font pas partie du système endomembranaire ?

A. Structure -- comparaison des peroxysomes et des lysosomes

  • Les lysosomes accumulent le détergent.

  • Détergent = imitateur de phospholipide = molécule amphipathique à extrémités hydrophobes et hydrophiles.

  • La densité des organites est proportionnelle au rapport protéine/lipide. La croissance sur le détergent modifie le rapport dans les lysosomes.

  • Les lysosomes avec triton (équivalent à des lipides supplémentaires) sont inhabituellement légers (faible densité, en raison de la teneur élevée en lipides/détergents).

  • La densité des peroxysomes est inchangée par la croissance sur le détergent.

  • Enzymes marqueurs = enzymes caractéristiques et uniques à un organite particulier.

  • Les enzymes marqueurs typiques des peroxyxomes sont l'urate oxydase ou la catalase

  • L'enzyme marqueur typique pour les lysosomes est la phosphatase acide

B. Fonction majeure = détoxification (dans les cellules animales). Voir Becker pour d'autres rôles, esp. dans d'autres organismes.

L'oxydation détoxifie RH2 en diminuant la toxicité et/ou en augmentant la solubilité

R est généralement plus soluble et moins hydrophobe que RH2.

Les matières solubles sont plus facilement transportées dans le sang** et excrétées par les reins, les matières hydrophobes sont plus susceptibles de s'accumuler dans le corps (et d'atteindre des niveaux toxiques).

Notez que ces réactions sont de véritables oxydations (impliquent l'ajout réel d'oxygène) et non des déshydrogénations (= élimination des H et des électrons) comme dans la plupart des métabolismes énergétiques.

Ces réactions génèrent du peroxyde, qui est très réactif.

** Les cellules qui effectuent des oxydations ont généralement des transporteurs pour permettre à la matière soluble de sortir de la cellule et d'entrer dans le sang.

R'H2 peut être une seconde molécule de peroxyde. Dans ce cas, R' est l'oxygène et la réaction globale est :

La catalase élimine le peroxyde et

La catalase génère de l'oxygène pour un autre cycle d'oxydation (si R'H2 est le peroxyde) ou détoxifie R'H2 (en l'oxydant)

C. Comment les protéines (et les phospholipides) pénètrent-elles dans les peroxysomes ? Voici un résumé des détails :

  • Les peroxysomes ne sont pas considérés comme faisant partie du système endomembranaire - toutes les protéines de la matrice sont fabriquées sur des ribosomes libres cytoplasmiques.

  • Toutes les protéines de la matrice peroxysomale pénètrent dans les organites après la traduction. Les protéines matricielles vont directement aux peroxysomes à partir des ribosomes libres.

  • Les signaux de localisation des enzymes de la matrice peroxysomale les plus connues se trouvent à l'extrémité COOH de la protéine. (Certaines protéines perox. ont le signal ailleurs, tous les signaux ne sont pas les mêmes. Voir le problème 3-19, en particulier la partie C.)

  • Le mécanisme d'importation n'est pas bien compris -- certaines protéines de la matrice entrent sans se déployer. L'entrée nécessite ATP.

  • Certains phospholipides de la membrane peroxysomale sont fabriqués sur le RE. Transporté vers le peroxysome par des protéines de transport/échange et/ou des vésicules.

  • Certains lipides sont fabriqués dans l'organite.

  • Les protéines de la membrane et les protéines de la matrice pénètrent dans l'organite par des voies séparées.

  • Certaines protéines membranaires peuvent être fabriquées sur le RE, mais ce n'est pas réglé.

  • Les peroxysomes n'ont pas d'ADN et ont été vus se multiplier par croissance et division.

  • Dans certaines circonstances, les vésicules du RE sont capables de donner naissance à de nouveaux peroxysomes (vides) de novo. Si cela se produit, toutes les protéines de la matrice doivent être importées.

  • En résumé : Tous les perox. matrice les protéines sont fabriquées sur des ribosomes libres, et la plupart des expériences privilégient le modèle de croissance et de division comme principale source de nouveaux peroxysomes.

Pour revoir comment les protéines pénètrent dans les peroxysomes, essayez le problème 3-7.


II. Mitochondries et chloroplastes
D'où viennent leurs protéines ?

A. Certaines protéines sont fabriquées à l'intérieur des organites

  • Certaines protéines (peu nombreuses) sont fabriquées à l'intérieur des mitochondries à l'aide de l'ADN des organites et des machines de transcription et de traduction des organites.

  • Mito fabrique ses propres ARNr et certains ou tous les ARNt, mais le reste de la machinerie de transcription et de traduction vient de l'extérieur.

  • Les chloroplastes (dans les cellules végétales, en plus des mitochondries) ont plus d'ADN que les mitochondries et fabriquent plus de composants à l'intérieur que la mito., mais la plupart des protéines chloroplastiques sont également importées de l'extérieur.

B. La plupart des protéines organelles doivent être importées.

  • Une courte séquence appelée peptide de transit (TP) à l'extrémité aminée est le signal de localisation habituel qui cible une protéine à attacher à une mito. translocase et entrez la matrice.

  • Le TP est éliminé une fois que la protéine pénètre dans la matrice de la mitochondrie. (Des signaux supplémentaires sont nécessaires pour diriger la protéine vers une membrane ou l'espace intermembranaire. Voir 7 ci-dessous.)

  • Des séquences similaires sont utilisées pour diriger les protéines chloroplastiques vers les translocases sur l'organite et vers le sous-compartiment correct de l'organite.

7. Comment les protéines atteignent-elles des parties de l'organite autres que la matrice ?

une. Des signaux de localisation supplémentaires et/ou des séquences d'arrêt/de transfert sont nécessaires -- en plus d'un peptide de transit. Des protéines différentes utilisent probablement des signaux et/ou des voies de localisation différents.

b. Une approche - de l'extérieur : Les protéines destinées aux membranes ou à l'espace intermembranaire peuvent pénétrer dans la membrane externe, ne traverser qu'une partie et ne jamais atteindre la matrice - les protéines pourraient se loger dans la membrane appropriée (si elles ont un transfert "d'arrêt" ou une séquence d'ancrage hydrophobe) ou rester dans l'espace intermembranaire.

c. Une approche alternative -- à partir de la matrice : Les protéines destinées à des sites autres que la matrice peuvent entrer d'abord dans la matrice, puis utiliser une séquence de « départ » hydrophobe pour revenir vers les membranes ou l'espace intermembranaire à partir de la matrice. (Voir problème 3-6.)

8. Tableaux récapitulatifs. Voir le document 14C pour :

une. Haut --Comparaison des mitochondries par rapport aux lysosomes et aux peroxysomes

b. Bas - Comparaison des caractéristiques des peroxysomes à celles des mitochondries vs lysosomes

Vous voulez être sûr que vous avez compris ? Faites un graphique vide comme 14C (en haut et/ou en bas) avec uniquement les rubriques et les catégories fournies, puis remplissez-le sans consulter vos notes ou textes. Recherchez tout ce dont vous ne vous souvenez pas et réessayez dans quelques jours.


III. Introduction à la signalisation

A. Gros problèmes

1. En quoi consiste la signalisation ? Comment les messages sont-ils envoyés d'une cellule à l'autre ? Comment sont-ils reçus - comment les signaux produisent-ils une réponse dans la cellule cible ?

2. Pourquoi s'embêter avec la signalisation ? C'est nécessaire pour que les événements dans un organisme multicellulaire puissent être coordonnés. Il ne suffit pas de réguler ce que fait une cellule !

B. Méthode habituelle -- une cellule sécrète des molécules de signal qui se lient à un récepteur sur (ou à l'intérieur) d'une cellule cible → amplification → effet important dans la cellule cible.

C. Principaux types de molécules de signal - classées par type de cellule qui les fabrique et/ou emplacement cible. D'où viennent les signaux et où vont-ils ? Voir le Document 7B pour les images et la Conférence 7 pour les détails.

Bonne façon d'étudier ceci: Faites un tableau résumant les informations sur le document 7B. Incluez le nom du type de signalisation, la source du signal, le type ou l'emplacement de la cellule cible, toute autre caractéristique importante et un exemple de chacune.

D. Comment fonctionnent les molécules signal sécrétées au niveau moléculaire ? Aperçu.
Voir le document 1 4A, en bas.

1. Molécules de signal

une. Les signaux sont conservés de manière évolutive. Mêmes molécules de signal utilisées par différents organismes ou types de cellules à des fins différentes.

b. Deux principaux types de molécules de signal

(1). soluble dans l'eau

(2). liposoluble.

Question : Quels types de signaux sont généralement libérés par exocytose ?

2. Récepteurs.

une. La première étape de la signalisation est la liaison (non covalente) du signal au récepteur, provoquant un changement de conformation du récepteur.

b. Emplacements des récepteurs - intracellulaires et à la surface des cellules. Voir Sadava fig. 7,5 (15,4).

(1). Intracellulaire -- pour les signaux liposolubles. Tous similaires, tous TF - détails ci-dessous

(2). Sur la surface cellulaire -- pour les signaux solubles dans l'eau. Voir Becker fig. 14-2.

(a) Structure : Tous les récepteurs de surface cellulaire sont des protéines transmembranaires avec un domaine de liaison extracellulaire pour le signal.

(b). Terminologie : Les récepteurs de surface cellulaire sont parfois appelés "récepteurs extracellulaires", mais seul le domaine de liaison au ligand est extracellulaire, pas la protéine entière.

(c). Le ligand se lie au domaine extracellulaire sur le à l'extérieur l'effet ("big bang") est à l'intérieur la cellule.

Type de signal Exemple Type de récepteur Effet
Lipides solubles Thyroxine, stéroïdes Intracellulaire** Activité des gènes
Soluble dans l'eau Hormones peptidiques, GF Surface cellulaire Activité protéique (généralement)

**Remarque : Certains signaux liposolubles ont des récepteurs de surface cellulaire en outreà leurs récepteurs intracellulaires. Un de ces cas se trouve dans le livre des problèmes. Les récepteurs de surface cellulaire pour les signaux liposolubles ont été découverts relativement récemment et seront largement ignorés dans ce cours.

3. L'amplification ou le Big Bang biologique. Amplification de tous les signaux = grand effet à partir d'une faible concentration de signal. Exemple : 1 molécule d'épinéphrine peut provoquer la libération de 10 8 molécules de glucose d'une cellule hépatique ! (Voir Becker 14-3 pour le calcul.)

4. Comment l'amplification est-elle réalisée ? Comment s'accomplit le « Big Bang » ? Trois façons (Voir le document 14A) :

une. En ouvrant des canaux (ligand-dépendants)

(1). Idée générale:

le ligand se lie ouvrir quelques canaux dépendants du ligand un peu de flux d'ions atteindre la tension de seuil ouvrir de nombreux canaux (dépendants de la tension) grand changement dans les concentrations d'ions grand effet

(2). Exemple spécifique : Effets de l'acétylcholine (AcCh) sur le muscle. La signalisation par AcCh est importante dans les réponses musculaires et nerveuses. Le récepteur AcCh est un canal Na + dans la membrane plasmique ouvert par AcCh.

AcCh se lie ouvrir quelques canaux Na + dépendants du ligand un peu de Na + s'écoule la cellule devient moins - à l'intérieur atteint la tension de seuil ouvrir de nombreux canaux Na + (dépendants de la tension) grand changement dans les concentrations de Na + Contractions musculaires

Remarque : Les exemples spécifiques sont ici principalement à titre de référence. Plus de détails sur chaque exemple spécifique seront discutés ci-dessous ou dans des conférences ultérieures.

b. Par cascades de modification → beaucoup de protéines (préexistantes) sont modifiées → un grand effet.

(1). Idée générale:

le ligand (1er messager) se lie activer le récepteur dans la membrane activer la protéine à l'intérieur de la cellule (généralement une chaîne d'activations = cascade*) activer beaucoup de protéines cibles (enzyme, ou TF, etc.) beaucoup de produit

(2). Exemples spécifiques : TSH et épinéphrine (2 hormones). La TSH stimule la libération d'hormones thyroïdiennes par la glande thyroïde. L'épinéphrine stimule la dégradation du glycogène. De nombreuses hormones hydrosolubles fonctionnent de cette manière. Détails des récepteurs, cascades, etc. plus tard.

* Le premier exemple de ce type de cascade de modification à découvrir était la dégradation du glycogène, stimulée par l'hormone épinéphrine (adrénaline). Pour plus de détails sur l'étendue de l'amplification, voir Becker fig. 14-3 ou Sadava fig. 7.20 (15.18).

c. En affectant la transcription/traduction → beaucoup de nouvelles protéines faites → grand effet

le ligand se lie activer un TF transcrire un gène faire beaucoup de molécules/gènes d'ARNm ARNm traduit de nombreuses nouvelles molécules de protéines/ARNm

Exemple : hormone thyroïdienne (également appelée thyrotropine ou TH) et hormones stéroïdes. La plupart des hormones liposolubles agissent de cette manière. Le récepteur est lui-même un TF.

Question : comment la vitesse de signalisation se compare-t-elle pour les trois types d'amplification ?

Essayez les problèmes 6-12 et 6-13.

E. Résumé des questions importantes de signalisation à considérer (jusqu'à présent) -- Voir le document 14A.

1. Récepteurs -- surface cellulaire vs interne (Sadava, fig. 7.5 (15.4))

2. Signaux -- liposoluble vs hydrosoluble

3. Amplification -- 3 méthodes de base


IV. Comment faire Intracellulaire Les récepteurs fonctionnent-ils ?
Voir Sadava fig. 7,9 (15,8)

A. Quels types de ligands utilisent des récepteurs intracellulaires ? Quelles sont les propriétés des ligands ?

1. Tous liposolubles les ligands utilisent des récepteurs intracellulaires -- Stéroïdes, thyroxine (TH), rétinoïdes (vitamine A) et vitamine D.

2. Les ligands liposolubles ne peuvent pas être stockés -- doit être fabriqué à partir de précurseurs solubles selon les besoins.

3. Protéines de liaison hormonale sont nécessaires dans le sang -- Tous les ligands liposolubles voyagent dans le sang liés aux protéines.

B. Tous les récepteurs intracellulaires sont des facteurs de transcription

1. Effet sur la transcription. Certains activent et d'autres répriment la transcription.

2. HRE - éléments de réponse hormonale

  • Tous les récepteurs intracellulaires se lient aux éléments régulateurs agissant en cis en amont du début de la transcription.
  • Site de liaison pour le récepteur/TF généralement appelé élément de réponse hormonale ou HRE.
  • Les EHR sont généralement proximaux par rapport au promoteur central/basal - peuvent être considérés comme faisant partie du promoteur (noyau), ou comme des sites amont proximaux distincts.

C . Tous ces récepteurs sont similaires -- Tous les membres de la même famille de gènes/protéines. (Remarque : tous les TF ne sont pas membres de la même famille, mais tous les TF des récepteurs hormonaux sont apparentés.)

D. Ces récepteurs ont (au moins) trois domaines

1. Domaine d'activation (ou d'inhibition) de la transcription -- également appelé domaine transactivant (pour un activateur). Se lie à d'autres protéines et active ou inhibe la transcription.

2 domaine de liaison à l'ADN -- se lie à l'HRE (différente HRE pour chaque hormone différente)

3. Domaine de liaison de ligand -- se lie à un stéroïde particulier (ou à la thyroxine, etc.)

4. Autres domaines -- Les récepteurs ont également besoin de NLS et d'une région qui permet la dimérisation - ceux-ci peuvent être séparés ou inclus dans les domaines énumérés ci-dessus.

E. Que se passe-t-il (généralement*) lorsque les récepteurs TF se lient à leurs ligands solubles dans les lipides - comment les récepteurs sont activés et affectent la transcription

1. Reliure -- Le récepteur lie son ligand

2. Dissociation -- Les récepteurs se dissocient des protéines inhibitrices.

3. Dimérisation -- Les récepteurs se dimérisent -- forment des paires.

4. Emplacement -- Si le récepteur est dans le cytoplasme, se déplace vers le noyau.

5. Liaison à l'ADN -- Le récepteur activé (dimérisé et lié au ligand) se lie à HRE sur l'ADN.

6. Effet sur la transcription -- Le récepteur activé se lie à d'autres protéines associées à l'ADN (autres TF et/ou co-activateurs) et stimule ou inhibe la transcription.

*Les détails varient quelque peu selon les hormones (et les récepteurs correspondants)

F. Exemple -- Oestrogène (Un stéroïde)

1. Mécanisme de base . E → se lie aux récepteurs des œstrogènes → complexe complexe se lie aux éléments de réponse aux œstrogènes (ERE) dans les régions régulatrices de (plusieurs) gènes cibles. La liaison → a augmenté la transcription de certains gènes (gènes activés) a diminué la transcription d'autres (gènes réprimés).

2. Exemple de quelques protéines contrôlées par E -- contrôle la production de récepteurs pour d'autres hormones. Par exemple, pendant la grossesse contrôle la production de récepteurs pour l'ocytocine (dans l'utérus) et la prolactine (dans le sein). L'ocytocine contrôle les contractions à la naissance la prolactine contrôle la production de lait.

une. Dans l'utérus : liaison aux œstrogènes → active transcription du gène des récepteurs de l'ocytocine → production de nouveaux récepteurs de l'ocytocine = jusqu'à la régulation des récepteurs de l'ocytocine. Récepteurs nécessaires pour permettre la réponse au signal de contraction (ocytocine) → contractions → naissance.

b. Au sein : liaison aux œstrogènes → inhibe transcription du gène des récepteurs de la prolactine → régulation à la baisse des récepteurs de la prolactine à la naissance, le taux d'œstrogènes chute et l'inhibition s'arrête → la transcription du gène des récepteurs de la prolactine → la synthèse des récepteurs de la prolactine → la réponse au signal de lactation (prolactine).

  • Toutes les cellules (à l'exception du système immunitaire) ont les mêmes sites régulateurs agissant en cis - les mêmes HRE, activateurs, etc.
  • Ce sont les facteurs agissant en trans tels que les récepteurs hormonaux qui varient, et non les sites régulateurs agissant en cis.
  • Toutes les cellules ont la même gènes pour les facteurs agissant en trans, les récepteurs, etc., mais différents gènes sont utilisés pour fabriquer des protéines régulatrices dans différentes cellules.

D'autres exemples de la façon dont les hormones peuvent donner des résultats différents dans différents tissus seront discutés plus tard. En général, ce que fait une hormone dépend de la combinaison de protéines (enzymes, TF, etc.) déjà présentes dans la cellule cible.

Essayez le problème 6-19. A présent, vous devriez être capable de faire 6-12 à 6-15.

V. Types de récepteurs à surface cellulaire (transmembranaire) (voir en bas de 14A)

A. Canaux. Certains récepteurs sont eux-mêmes (des parties de) canaux. (Voir le récepteur AcCh ci-dessus et Sadava fig. 7.6 (15.5) D'autres récepteurs ne sont pas des canaux, mais fonctionnent en ouvrant ou en fermant des canaux séparés. Les canaux seront discutés à une date ultérieure par le Dr Firestein.

B. Types de récepteurs de la surface cellulaire qui ne sont pas des canaux

1. Type 1 : Lié aux protéines G.

une. Terminologie: Appelés récepteurs liés à la protéine G, ou g Pla protéine Cdoublé Rrécepteurs (GPCR). Pour un cas généralisé, voir Sadava fig. 7,8 (15,7).

b. Structure: Toutes sont des protéines transmembranaires à 7 passages avec la même structure de base appartenant toutes à la même famille de protéines/gènes. (Voir Becker 14-4 ou en haut du document 14B.)

c. A quoi servent-ils des récepteurs ? De nombreuses hormones telles que la TSH et l'épinéphrine utilisent des GPCR.

ré. Comment travaillent-ils? Activez une protéine G, qui agit comme un interrupteur pour déclencher l'amplification (détails ci-dessous). Les protéines G généralement :

(1). Activer les enzymes qui génèrent des seconds messagers (voir Sadava fig. 7.8 (15.7)), ou

(2). Ouvrir/fermer les canaux ioniques.

2. Type 2 : Non lié aux protéines G. À discuter plus en détail plus tard lorsque nous aborderons le cycle cellulaire et le cancer. Pour référence:

une. Beaucoup sont des protéines kinases. En plus du domaine extracellulaire de liaison au ligand, ont un domaine de kinase intracellulaire ou interagissent avec une kinase intracellulaire (lorsqu'elle est activée).

b. Type le plus connu : Récepteurs Tyrosine Kinases (RTK) - également appelés récepteurs liés aux TK.

c. Structure: Ce sont généralement des protéines à passage unique qui s'agrègent en dimères lorsqu'elles sont activées.

ré. A quoi servent-ils des récepteurs ? De nombreux facteurs de croissance utilisent des récepteurs liés aux TK ou des récepteurs apparentés. (Voir le tableau 14-3 de Becker si vous êtes curieux).

e. Comment travaillent-ils? These usually generate cascades of modifications, but do not always use 2nd messengers. If you want to see an example, see Sadava figs. 7.6 & 7.12 (15.6 & 15.10). We won't get to details of how these work for a while.

VI. How do GPCRs & G Proteins Act in Signaling?

A. Typical Pathway (see also handout 14B, middle panel)

ligand (1st messenger) binds outside cell activate receptor in membrane activate G protein in the membrane activate target enzyme in membrane generate small molecule (2nd messenger) inside cell

Note that the ligand (1st messenger) binds to the extracellular domain of its receptor. The remaining events are inside the cell.

B. Second messengers -- See handout 14B or Sadava fig. 7.8 (15.7)

1. What are they? Small molecules or ions that move through the cell and bind to their target proteins.

2 . The usual second messengers -- see handout 14B for structure of cAMP and mode of action

2nd Messenger Where does it come from? How is it made?
camp ATP by action of adenyl cyclase
DAG & IP3 membrane lipid by action of phospholipase C
Ca 2+ stored Ca 2+ in ER (or extracellular) by opening channels (in ER/plasma memb.)

3. What do 2nd messengers do? Bind to and thereby activate (or inactivate) target proteins.

4. How they are made : Active G protein (subunit) → binds to & activates enzyme in (or associated with) membrane → generates second messenger in cytoplasm. See Becker fig. 14-7 or Sadava figs. 7.8 & 7.14 (15.7 & 15.12) for cAMP pathway. We will get to IP3 pathway later. If you are curious, see Becker fig. 14-10 or Sadava fig. 7.15 (15.13).

5. A Specific Example: Thyroid stimulating hormone (TSH) -- promotes release of thyroid hormone (TH).

une. Generation of 2nd messenger (cAMP)

TSH (1st messenger) binds activate GPCR in membrane activate G protein in the membrane activate enzyme in membrane (adenyl cyclase) generate small molecule (2nd messenger) inside cell = cAMP

b. Action of 2nd messenger

camp activate protein kinase (PKA) in cytoplasm phosphorylate target enzymes stimulate multiple steps in synthesis and release of TH

6. Why bother with all these steps?

une. Amplification. Many steps involve amplifications. For example, one molecule of active Adenyl cyclase can generate many molecules of cAMP and one molecule of PKA can phosphorylate many molecules of its target enzymes. For an example of the possibilities of a cascade of amplification, see Becker fig. 14-3 or Sadava fig. 7.20 (15.18). (They don't agree on the exact numbers.)

b. Exemples. The usual example for this type of modification cascade is the breakdown of glycogen, stimulated by the hormone epinephrine (adrenaline), which is the example in Becker fig. 14-3. If you are interested in more details of the pathway, see Sadava fig. 7.20 (15.18) or Becker fig. 14-25 (14-24). This example was the first to be discovered, but is more complex than the TSH case.

VII. How do G proteins Work?

A. What are the important properties of G proteins? (See Becker fig. 14-5 & Handout 14B)

1. Have active and inactive forms

une. Active form is bound to GTP

b. Inactive form is bound to GDP.

2. G-proteins act as switches in many processes (not just signaling)

une. Activation: G protein is activated by dumping GDP and picking up GTP in response to some signal.

b. Inactivation: G protein inactivates itself by catalyzing hydrolysis of GTP to GDP.

c. Why is it a switch? The G protein does not stay active for long. "Turns itself off."

B. Activation & Inactivation of G Proteins

1 . GTP exchange: Mechanism of activation & inactivation

une. Activation Reaction (GTP/GDP exchange, NOT phosphorylation of GDP GTP replaces GDP):

Protein-GDP (inactive) + GTP → Protein-GTP (active) + GDP

b. Inactivation Reaction (hydrolysis of bound GTP to GDP):

Protein-GTP (active) → Protein-GDP (inactive) + phosphate.

c. Globalement: GTP displaces GDP, activating the G protein GTP is then hydrolyzed (usually rapidly), returning the G protein to its inactive state.

(1). Net effect on GTP -- GTP hydrolysis: GTP ( + water) → GDP + phosphate

(2). RapporterEffect on G protein -- none: Protein is temporarily activated, but then inactivated. However protein cycles from inactive to active and back to inactive -- acts as switch.

ré. Terminologie. Since the overall result is that GTP is hydrolyzed to GDP, G proteins are sometimes called "GTPases."

2. What triggers activation?

une. General Case: Binding of a protein called a GEF (guanine-nucleotide exchange factor) causes GDP to fall off, and GTP binds.

b. In signaling: Activated GPCR = GEF. Binding of activated receptor to G protein triggers activation of G protein (causes loss of GDP).

3. What triggers inactivation?

une. G protein itself has enzymatic activity -- catalyzes inactivation (hydrolysis).

b. No trigger required -- hydrolysis of GTP to GDP happens automatically.

c. Other proteins may increase speed of hydrolysis. They are called RGS proteins (Regulators of G protein Signaling) or GAP proteins (GTPase Activating Proteins).

C. Types of G proteins

1. Subunits -- Ordinary G proteins are trimeric = they have 3 subunits.

une. Inactive G prot = heterotrimer of alpha, beta, gamma

b. Separation occurs on activation: On activation, alpha subunit (with the GTP) separates from other 2 subunits.

c. Either part may be the effector that actually acts on target -- alpha, or beta + gamma, can act as activator or inhibitor of target protein.

ré. Hydrolysis causes reassociation. Hydrolysis of GTP to GDP causes alpha to reassociate with other subunits → inactive heterotrimer

2. Small G proteins -- to be discussed further when we get to cell cycle & cancer. For reference:

une. Structure: Small G proteins have no subunits.

b. Exemple: the protein called ras -- important in growth control many cancer cells have over-active ras.

c. Role of GTP/GDP exchange: Are activated by GTP/GDP exchange, and inactivated by hydrolysis of GTP to GDP, as above.

ré. Are not activated by GPCRs directly (other 'middle man' adapter proteins are involved)

3 . How many G proteins?

une. There are many different G proteins. G proteins are involved in a very large number of cellular processes, not just signaling. (We have ignored their importance until now. See Becker for details & many examples. )

b. Active G proteins can be inhibitory or stimulatory.

c. Method of action: Activated G proteins work by binding to and activating (or inhibiting) other target enzymes/proteins.

ré. Terminology: The different trimeric G proteins are usually known as Gp, Gq gje, Gs etc. (Books differ on details of naming.)

D. For reference: Comparison of Protein Kinases, Receptor Protein Kinases, & Trimeric G proteins

Protéine Catalyzes What's added to Target Protein? Who gets the P or GTP? How Inactivated?
Protein Kinase Protein + ATP → ADP + protein-P Phosphate Usually a dif. protéine Separate Phosphatase removes P
Receptor Protein Kinase ** Protein + ATP → ADP + protein-P Phosphate Usually separate subunit of self Separate Phosphatase removes P
Trimeric
G Protein
Exchange & Hydrolysis as described above. GTP Lui-même Hydrolyzes GTP to GDP (by itself)

**Receptor protein kinases have an extracellular ligand binding domain and an intracellular kinase (or kinase binding) domain. Ordinary kinases usually add phosphates to other proteins. Receptor kinases usually add phosphates to themselves. (For an example, see Sadava fig. 7.7 (15.6)

Try problems 6-1 & 6-2.

VIII. An example of a second messenger -- cAMP & its target (PKA) See handout 14B or Becker fig. 14-7.

A. How is cAMP level regulated? Qu'est ce que ça fait?

1. How is cAMP made?

une. G protein activates adenyl cyclase (also called adenylyl cyclase or AC)

b. cAMP made from ATP by adenyl cyclase for structure of cAMP see handout and Becker fig. 14-6 or Sadava fig. 7.14 (15.12).

2. What does cAMP do? See Becker table 14-1 (14-5).

une. cAMP binds to and activates protein kinase A = PKA . (Also called cyclic UNEMP dependent pla protéine kinase = cAPK) See Becker fig. 14-8.

b. PKA adds phosphates to other proteins

(1). Phosphorylation by PKA can activate or inhibit target protein (target = substrate of PKA)

(2). PKA action can modify other kinases/phosphatases and start a cascade

(3). End result varies. Depends on which kinases and phosphatases in that tissue are targets (substrates) of PKA and/or the other kinases/phosphatases (at end of cascade). See example below.

3. How does signal system turn off when hormone leaves?

une. G protein doesn't stay activated for long: Activated G protein hydrolyzes its own GTP → GDP ( → inactive G protein).

b. cAMP is short lived -- it's hydrolyzed by phosphodiesterase (PDE)

c. In absence of cAMP, action of kinases are stopped and/or reversed

(1) PKA becomes inactivated

(2) Phosphatases become active -- remove phosphates added by kinases

B. How do hormones work through cAMP?

1. TSH -- see above. PKA phosphorylates (and activates) enzymes needed to make thyroid hormone.

2 . Glycogen metabolism: This case is very complex and will be discussed later. If you want to read ahead, see Sadava fig. 7.20 (15.18) or Becker figs. 14-25 (14-24) & 6-17 (6-18 ).

Next Time (after break): Wrap up of chemical signaling how signaling is used to maintain homeostasis.


Table des matières

  • Chapter 1: Cell Tour, Life&rsquos Properties and Evolution, Studying Cells
  • Chapter 2: Basic Chemistry, Organic Chemistry and Biochemistry
  • Chapter 3: Details of Protein Structure
  • Chapter 4: Bioenergetics
  • Chapter 5: Enzyme Catalysis and Kinetics
  • Chapter 6: Glycolysis, the Krebs Cycle and the Atkins Diet
  • Chapter 7: Electron Transport, Oxidative Phosphorylation and Photosynthesis
  • Chapter 8: DNA Structure, Chromosomes and Chromatin
  • Chapter 9: Details of DNA Replication & DNA Repair
  • Chapter 10: Transcription and RNA Processing
  • Chapter 11: The Genetic Code and Translation
  • Chapter 12: Regulation of Transcription and Epigenetic Inheritance
  • Chapter 13: Post-Transcriptional Regulation of Gene Expression
  • Chapter 14: Repetitive DNA, A Eukaryotic Genomic Phenomenon
  • Chapter 15: DNA Technologies
  • Chapter 16: Membrane Structure
  • Chapter 17: Membrane Function
  • Chapter 18: The Cytoskeleton and Cell Motility
  • Chapter 19: Cell Division and the Cell Cycle
  • Chapter 20: The Origins of Life

Manuel Leonetti

Dr. Manuel Leonetti is a group leader at the Chan Zuckerberg Biohub. Leonetti completed his bachelor’s degree in Chemistry and his master’s degree in Interdisciplinary Life Sciences at the Ecole Normale Superieure in Paris. He continued his graduate studies in Molecular Neurobiology at The Rockefeller University under the supervision of Dr. Rod MacKinnon. In 2013,… Continue Reading

More Talks in Techniques

Ressources associées

This is a list of the papers we discuss in this lecture, plus a few related references. This is by no means intended to be a comprehensive bibliography, apologies to all the rich studies that we could not cover in this short presentation. This list is rather intended as a starting point for further exploration.

I. Approaches to map protein localization

Antibody-based methods

      • The Human Protein Atlas/Cell Atlas project: Link
      • Thul, PJ, et al. (2017) A subcellular map of the human proteome. Science. 356(6340)
      • Gut, G, et al. (2018) Multiplexed protein maps link subcellular organization to cellular states. Science. 361(6401)

      Fluorescent protein collections

          • Huh, WK, et al. (2003) Global analysis of protein localization in budding yeast. La nature. 425(6959):686-91
            • See also: Yeast GFP Fusion Localization Database
            • The Cell Vision: Link
            • Yeast RGB: Link
            • The localization and quantitation atlas of the yeast proteome: Link
            • See also: Allen Cell Explorer
            • See also: Mitotic cell atlas

            Mass-spectrometry spatial proteomics

            II. Approaches to map protein/protein interactions:

            Immuno-precipitation/mass spectrometry

            Proximity labeling

                • (Review) Branon, T, et al. (2017) Beyond Immunoprecipitation: Exploring New Interaction Spaces with Proximity Biotinylation. Biochimie. 56(26):3297-3298
                • Go, CD, et al. (2019) A proximity biotinylation map of a human cell. bioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/796391
                  • See also: Human Cell Map

                  III. Pathway mapping and genetic interactions

                  Genetic interactions in yeast:

                        • (Review) Costanzo, M, et al. (2019) Global Genetic Networks and the Genotype-to-Phenotype Relationship. Cellule. 177(1):85-100
                        • Costanzo, M, et al. (2016) A global genetic interaction network maps a wiring diagram of cellular function. Science. 353(6306)
                          • See also: The Cell Map

                          CRISPRi/a methods in human cells

                                • Gilbert, LA, et al. (2014) Genome-Scale CRISPR-Mediated Control of Gene Repression and Activation. Cellule. 159(3):647-61
                                • (Review) Kampmann, M. (2018) CRISPRi and CRISPRa Screens in Mammalian Cells for Precision Biology and Medicine. ACS Chem Biol. 13(2):406-416
                                • Horlbeck, MA, et al. (2018) Mapping the Genetic Landscape of Human Cells. Cellule. 174(4):953-967.e22.

                                High-dimensionality phenotypes – single-cell RNASeq


                                The Cancer Cell Map

                                The Cancer Cell Map contains selected cancer related signaling pathways which you can browse or search. Biologists can browse and search the Cancer Cell Map pathways. View gene expression data on any pathway. Computational biologists can download all pathways in BioPAX format for global analysis. Software developers can build software on top of the Cancer Cell Map using the web service API. Download and install the cPath software to create a local mirror.

                                This work is done in collaboration with the Sander group of the Computational Biology Center at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York City.